Farmacodinámica

La farmacodinámica ( PD ) es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos (especialmente los medicamentos farmacéuticos ). Estos efectos pueden incluir aquellos que se manifiestan en animales (incluidos los humanos), microorganismos o combinaciones de organismos (por ejemplo, una infección ).

La farmacodinámica y la farmacocinética son las principales ramas de la farmacología , que a su vez es un tema de la biología interesado en el estudio de las interacciones de las sustancias químicas endógenas y exógenas con los organismos vivos.

En concreto, la farmacodinámica estudia cómo un fármaco afecta a un organismo, mientras que la farmacocinética estudia cómo el organismo afecta al fármaco. Ambas influyen en la dosificación , el beneficio y los efectos adversos . La farmacodinámica se abrevia a veces como PD y la farmacocinética como PK, especialmente en referencias combinadas (por ejemplo, al hablar de modelos PK/PD ).

La farmacodinámica pone especial énfasis en las relaciones dosis-respuesta , es decir, las relaciones entre la concentración del fármaco y su efecto. ^{[ 1 ]} Un ejemplo dominante son las interacciones fármaco-receptor modeladas por

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$

donde L , R y LR representan las concentraciones del ligando (fármaco), el receptor y el complejo ligando-receptor, respectivamente. Esta ecuación representa un modelo simplificado de la dinámica de reacción que puede estudiarse matemáticamente mediante herramientas como los mapas de energía libre .

Existen cuatro proteínas principales con las que los fármacos pueden interactuar:

• Enzimas – (por ejemplo, neostigmina y acetilcolinesterasa )  
  • inhibidores
  • Inductores
  • Activadores
• Transportadores de membrana – [ Recaptación frente a eflujo ] (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos y recaptación de catecolaminas -1)
  • Potenciador (RE)
  • Inhibidor (RI)
  • Liberador (RA)
• Canales iónicos – (por ejemplo, nimodipino y canales de Ca ²⁺ dependientes de voltaje )  
  • Bloqueador
  • Abrelatas
• Receptor – (por ejemplo, los que aparecen en la tabla siguiente)  
  • Los agonistas pueden ser completos, parciales o inversos .
  • Los antagonistas pueden ser competitivos, no competitivos o no competitivos.
  • Un modulador alostérico puede tener tres efectos en un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activarlo (dos posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia del agonista , que pueden aumentar, disminuir o permanecer inalteradas (tres posibilidades).

NMBD = fármacos bloqueadores neuromusculares; NMDA = N-metil-D-aspartato; EGF = factor de crecimiento epidérmico. ^{[ 3 ]}

La mayoría de los medicamentos

Existen 7 acciones farmacológicas principales: ^{[ 4 ]}

• acción estimulante a través del agonismo directo del receptor y efectos posteriores
• acción depresora a través del agonismo directo del receptor y efectos posteriores (por ejemplo: agonista inverso )
• Acción bloqueadora/antagonista (como con los antagonistas silenciosos ), el fármaco se une al receptor pero no lo activa.
• Acción estabilizadora, el fármaco parece no actuar ni como estimulante ni como depresor (por ejemplo: algunos fármacos poseen actividad receptora que les permite estabilizar la activación general del receptor, como la buprenorfina en individuos dependientes de opioides o el aripiprazol en la esquizofrenia, todo dependiendo de la dosis y del receptor).
• Intercambio/sustitución de sustancias o acumulación de las mismas para formar una reserva (por ejemplo: almacenamiento de glucógeno ).
• reacción química beneficiosa directa como en la eliminación de radicales libres
• reacción química dañina directa que puede provocar daños o destrucción de las células, a través de daños tóxicos o letales inducidos ( citotoxicidad o irritación ).

La unión de ligandos (fármacos) a receptores se rige por la ley de acción de masas , que relaciona el estado a gran escala con la velocidad de numerosos procesos moleculares. Las velocidades de formación y disociación pueden utilizarse para determinar la concentración de equilibrio de los receptores unidos. La constante de disociación de equilibrio se define como:

${\displaystyle {\ce {L + R <=> LR}}}$                    ${\displaystyle K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}}$

donde L = ligando, R = receptor, los corchetes [] denotan concentración. La fracción de receptores unidos es

${\displaystyle {p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}}$

Dónde${\displaystyle {p}_{LR}}$es la fracción del receptor unida al ligando.

Esta expresión permite considerar el efecto de un fármaco, cuya respuesta se relaciona con la fracción de receptores unidos (véase la ecuación de Hill ). La fracción de receptores unidos se conoce como ocupación. La relación entre la ocupación y la respuesta farmacológica suele ser no lineal. Esto explica el fenómeno de reserva de receptores , es decir, que la concentración que produce una ocupación del 50 % suele ser superior a la concentración que produce el 50 % de la respuesta máxima. Más precisamente, la reserva de receptores se refiere a un fenómeno por el cual la estimulación de solo una fracción de la población total de receptores aparentemente produce el efecto máximo alcanzable en un tejido determinado.

La interpretación más simple de la reserva de receptores es que se trata de un modelo que postula la existencia de un exceso de receptores en la superficie celular, superior al necesario para lograr el efecto completo. Desde una perspectiva más sofisticada, la reserva de receptores es una medida integral de la capacidad de un agonista para inducir una respuesta (en algunos modelos de receptores se denomina eficacia intrínseca o actividad intrínseca ) y de la capacidad de amplificación de la señal del receptor correspondiente (y sus vías de señalización posteriores). Por lo tanto, la existencia (y magnitud) de la reserva de receptores depende del agonista ( eficacia ), del tejido (capacidad de amplificación de la señal) y del efecto medido (vías activadas para producir la amplificación de la señal). Dado que la reserva de receptores es muy sensible a la eficacia intrínseca del agonista, generalmente se define solo para agonistas completos (de alta eficacia). ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

A menudo, la respuesta se determina como una función de log[ L ] para considerar muchos órdenes de magnitud de concentración. Sin embargo, no existe ninguna teoría biológica o física que relacione los efectos con el logaritmo de la concentración. Simplemente resulta conveniente para fines gráficos. Es útil observar que el 50% de los receptores están unidos cuando [ L ] = Kd _.

El gráfico mostrado representa la respuesta a la concentración de dos agonistas hipotéticos de receptores, graficada en escala semilogarítmica. La curva hacia la izquierda representa una mayor potencia (la flecha de potencia no indica la dirección del aumento), ya que se requieren concentraciones más bajas para obtener una respuesta determinada. El efecto aumenta en función de la concentración.

El concepto de farmacodinámica se ha ampliado para incluir la farmacodinámica multicelular ( MCPD ). La MCPD es el estudio de las propiedades y relaciones estáticas y dinámicas entre un conjunto de fármacos y una organización multicelular tetradimensional dinámica y diversa. Se trata del estudio del funcionamiento de un fármaco en un sistema multicelular mínimo (mMCS), tanto in vivo como in silico . La farmacodinámica multicelular en red (Net-MCPD) extiende aún más el concepto de MCPD para modelar redes genómicas reguladoras junto con vías de transducción de señales, como parte de un complejo de componentes interactuantes en la célula. ^{[ 10 ]}

La toxicodinámica (TD) y la farmacodinámica (PD) vinculan la dosis de un agente terapéutico, tóxico o toxina (xenobiótico) con las características, la cantidad y la duración de su acción biológica. ^{[ 11 ]} El mecanismo de acción es un factor crucial para determinar el efecto y la toxicidad del fármaco, teniendo en cuenta los factores farmacocinéticos (PK). ^{[ 12 ]} El tipo y la magnitud de la alteración de la fisiología celular dependerán de la combinación de la presencia del fármaco (establecida mediante estudios farmacocinéticos (PK)) y/o su mecanismo y duración de acción (PD). Los tipos de interacción xenobiótico-diana pueden describirse como interacción reversible, irreversible, no competitiva y alostérica, o como interacciones agonistas, agonistas parciales, antagonistas e inversas. Se pueden utilizar estudios in vitro, ex vivo o in vivo para evaluar la PD y la TD desde la molécula hasta el nivel del organismo completo.

El mecanismo de acción de los fármacos y las reacciones adversas a los mismos se basan en propiedades fisicoquímicas y bioquímicas. Las reacciones adversas a los fármacos se pueden clasificar como idiosincrásicas (tipo B) o intrínsecas (tipo A). La toxicidad idiosincrásica no depende de la dosis y desafía la relación de acción de masas. Los procesos inmunomediados se citan frecuentemente como la fuente de las reacciones de tipo B. ^{[ 13 ]} Estas no se pueden describir con precisión en la investigación preclínica o los ensayos clínicos debido a su baja frecuencia de incidencia. Las reacciones de tipo A dependen de la dosis (concentración). Por lo general, este tipo de efecto secundario es una extensión de un tratamiento en curso.

La farmacocinética y la farmacodinámica se denominan toxicocinética y toxicodinámica en el campo de la ecotoxicología . En este ámbito, el enfoque se centra en los efectos tóxicos sobre una amplia gama de organismos. Los modelos correspondientes se denominan modelos toxicocinéticos-toxicodinámicos. ^{[ 14 ]}

• Mecanismo de acción
• Relación dosis-respuesta
• Farmacocinética
• ADME
• farmacodinámica antimicrobiana
• Compañía farmacéutica
• regresión de Schild