Proteína de activación de fibroblastos, alfa

La proteína alfa de activación de fibroblastos (FAP-alfa), también conocida como prolil endopeptidasa FAP, es una enzima que en humanos está codificada por el gen FAP . ^{[ 5 ]}

La prolil endopeptidasa FAP es una gelatinasa unida a la membrana de 170 kDa . Fue identificada independientemente como una glicoproteína de superficie reconocida por el anticuerpo monoclonal F19 en fibroblastos activados ^{[ 6 ]} y como una proteasa expresada en la superficie (seprasa) en células de melanoma invasivo . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La FAP es una glicoproteína transmembrana de tipo II de 760 aminoácidos. Contiene una parte N-terminal citoplasmática muy corta (6 aminoácidos), una región transmembrana (aminoácidos 7-26) y una gran parte extracelular con un dominio alfa/beta-hidrolasa y un dominio de hélice beta de ocho aspas . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Una forma soluble de FAP, que carece de la parte intracelular y transmembrana, está presente en el plasma sanguíneo. ^{[ 11 ]} FAP es una serina proteasa no clásica , que pertenece a la subfamilia de prolil oligopeptidasas S9B. Otros miembros de la subfamilia S9B son DPPIV , DPP8 y DPP9 . ^{[ 12 ]} FAP está más estrechamente relacionada con DPPIV (aproximadamente el 50% de sus aminoácidos son idénticos). El sitio activo de FAP está localizado en la parte extracelular de la proteína y contiene una tríada catalítica compuesta por Ser ⁶²⁴ Asp ⁷⁰² His ⁷³⁴ en humanos y ratones. ^{[ 10 ]} FAP es catalíticamente activa como un homodímero de 170 kD y tiene actividad dipeptidasa y endopeptidasa.

Se ha informado que varios péptidos bioactivos y proteínas estructurales son escindidos por la FAP, como el neuropéptido Y (NPY), el péptido YY, la sustancia P (SP) y el péptido natriurético tipo B (BNP), ^{[ 13 ]} el factor de crecimiento de fibroblastos 21 humano (FGF-21), la antiplasmina alfa2 humana y el colágeno I y III desnaturalizado. El NPY, el FGF-21 y la antiplasmina alfa2 se consideran sustratos fisiológicos de la FAP. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

La expresión de FAP en condiciones fisiológicas es muy baja en la mayoría de los tejidos adultos. Sin embargo, FAP se expresa durante el desarrollo embrionario, ^{[ 16 ]} y en adultos en las células alfa pancreáticas ^{, [ 17 ]} en las células estromales multipotentes de la médula ósea (BM-MSC), ^{[ 18 ]} y en el estroma uterino. ^{[ 19 ]}

La expresión de FAP es alta en fibroblastos estromales reactivos de cánceres epiteliales, tejido de granulación de heridas en proceso de cicatrización y células malignas de sarcomas óseos y de tejidos blandos. Se cree que FAP participa en el control del crecimiento de fibroblastos o interacciones epitelio-mesenquimales durante el desarrollo, la reparación tisular y la carcinogénesis epitelial. ^{[ 5 ]} La proteína de activación de fibroblastos (FAP) se sobreexpresa en la gran mayoría de las neoplasias, particularmente en más del 90 % de los tumores epiteliales, lo que podría ser un objetivo apropiado para la evaluación de las funciones moleculares y metabólicas del tumor mediante ligandos inhibidores de FAP (FAPI) ^{[ 20 ]}

La expresión de FAP se observa en los fibroblastos estromales activados de más del 90 % de todos los carcinomas humanos . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Los fibroblastos estromales desempeñan un papel importante en el desarrollo, crecimiento y metástasis de los carcinomas. Actualmente se están probando varios enfoques dirigidos a FAP, principalmente en el tratamiento del cáncer, incluyendo el uso de inhibidores de bajo peso molecular, profármacos activados por FAP, varios anticuerpos anti-FAP y sus conjugados, células T CAR-FAP y vacunas FAP. ^{[ 15 ]}

Se cree que, al escindir FGF-21, FAP también desempeña un posible papel en el metabolismo energético. ^{[ 21 ]}

Talabostat es un inhibidor de la FAP y enzimas relacionadas, para el cual se han realizado ensayos clínicos, pero la investigación posterior está suspendida.

Sibrotuzumab es un anticuerpo monoclonal contra la FAP.

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q12884 (Prolil endopeptidasa humana FAP) en el PDBe-KB .