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ligando Fas

El ligando Fas (FasL, también conocido como CD95L o Apo-1L) es una proteína transmembrana de tipo II perteneciente a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se une...

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El ligando Fas (FasL, también conocido como CD95L o Apo-1L) es una proteína transmembrana de tipo II perteneciente a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se une al receptor Fas (CD95) para inducir la apoptosis y también activa vías no apoptóticas como NF-κB y MAPK . El FasL existe en formas unidas a la membrana y solubles, y se expresa principalmente en linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales . Desempeña un papel fundamental en la regulación inmunitaria, el privilegio inmunitario, el cáncer, la autoinmunidad y los trasplantes. La expresión y la función del FasL están estrictamente reguladas para mantener la homeostasis inmunitaria.

Estructura

El ligando Fas funciona como una proteína transmembrana de tipo II al pertenecer a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se le conoce oficialmente como FasL y CD95L o Apo-1L. Con 281 aminoácidos, la proteína forma tres componentes estructurales identificables: un dominio N-terminal intracelular , un dominio transmembrana y un dominio C-terminal extracelular . La actividad de unión de FasL reside en su dominio extracelular, que activa el receptor Fas para iniciar las señales apoptóticas. [ 5 ] [ 6 ]

Ilustración sencilla de la estructura del ligando Fas.

La existencia biológica de FasL se da a través de dos formas diferentes: una unida a la membrana y otra soluble. La proteína unida a la membrana existe como tres subunidades idénticas que sirven como mecanismo de activación del receptor y factor principal para la funcionalidad apoptótica completa. [ 7 ] La forma soluble de FasL (sFasL) resulta de la escisión proteolítica mediada por metaloproteinasas de la FasL unida a la membrana, particularmente a través de la metaloproteinasa de matriz-7 (MMP-7). [ 8 ] A pesar de su capacidad para unirse a los receptores Fas, la forma soluble de FasL posee mucha menos potencia para la inducción de apoptosis , mientras que los investigadores suponen que funciona para modificar las actividades del sistema inmunitario. [ 9 ]

El dominio relevante para la apoptosis, conocido como dominio de homología TNF (THD), permite que las características estructurales de FasL, comunes a otros miembros de la familia de ligandos proteicos TNF, promuevan tanto la interacción con el receptor como la formación de trímeros. Estas propiedades estructurales permiten que el ligando cumpla su función biológica y elimine selectivamente las células que expresan Fas. [ 10 ]

Función

El ligando Fas desencadena los procesos apoptóticos de las células diana al unirse a su receptor Fas (CD95), presente en numerosos tipos celulares. [ 11 ] Tras la unión del ligando, el receptor Fas pasa de un estado monomérico a un trimérico, atrayendo la proteína FADD (dominio de muerte asociado a Fas). [ 12 ] El reclutamiento de la procaspasa-8 se produce a través de FADD hasta la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC). El complejo DISC desencadena una sucesión de caspasas activadas que realizan actividades de escisión del sustrato, lo que resulta en la degradación celular apoptótica. [ 13 ]

La apoptosis mediada por FasL desempeña varias funciones biológicas importantes en la fisiología humana. El sistema inmunitario periférico depende de FasL para funcionar correctamente, ya que elimina los linfocitos que se atacan a sí mismos. [ 14 ] La fase de contracción de la respuesta inmunitaria depende de FasL, puesto que esta molécula actúa como un factor clave para eliminar los linfocitos activados tras la eliminación del patógeno. FasL permite el mantenimiento homeostático de los tejidos al provocar la eliminación de células infectadas por virus y células con potencial de transformación. [ 15 ] [ 16 ]

Se ha identificado el papel de FasL relacionado con la apoptosis, y los científicos también han descubierto que FasL activa las vías de señalización NF-κB y MAPK , que favorecen la supervivencia celular y provocan inflamación y proliferación celular. [ 17 ] [ 18 ] El sistema de señalización Fas-FasL opera con funciones apoptóticas y no apoptóticas debido a factores ambientales.

Privilegio inmunitario

El ligando Fas es un mediador principal del privilegio inmunitario, un proceso inmunorregulador presente en algunos tejidos que los protege de la destrucción mediada por el sistema inmunitario. Los sitios con privilegio inmunitario son el ojo, el cerebro, el testículo y la placenta. Estos tejidos expresan FasL de forma constitutiva o tras una estimulación inmunitaria local para eliminar los linfocitos invasores que expresan Fas mediante apoptosis. [ 19 ]

En el ojo, por ejemplo, la expresión de FasL por el endotelio corneal y el epitelio pigmentario de la retina es responsable de la tolerancia inmunológica de los tejidos trasplantados y minimiza el rechazo inmunitario. [ 20 ] Asimismo, el testículo y la placenta emplean FasL para proteger las células germinales y el feto en desarrollo, respectivamente, contra un posible ataque inmunitario dañino.

La función de FasL en el privilegio inmunitario no es puramente protectora; la expresión anómala o excesiva de FasL por estos tejidos puede provocar inflamación patológica o daño tisular. [ 21 ] Sin embargo, FasL sigue siendo un aspecto importante de la evasión inmunitaria, tanto fisiológica como patológicamente, como en los tumores que simulan las condiciones del privilegio inmunitario.

Receptor

  • FasR : El receptor Fas (FasR), también conocido como CD95, es uno de los miembros más estudiados de la familia de receptores de muerte. El gen que codifica FasR se encuentra en el cromosoma 10 en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. [ 22 ] Los estudios han identificado hasta ocho variantes de empalme, que dan lugar a siete isoformas diferentes de la proteína. Muchas de estas isoformas están vinculadas a haplotipos raros , a menudo asociados con estados patológicos. El receptor Fas inductor de apoptosis, denominado isoforma 1, es una proteína transmembrana de tipo  I que consta de tres pseudorrepeticiones ricas en cisteína, un dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular. [ 23 ]
  • DcR3 : El receptor señuelo 3 (DcR3) es un receptor señuelo descubierto recientemente en la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). Se une a FasL, LIGHT y TL1A. DcR3 es un receptor soluble que carece de capacidad de transducción de señales, de ahí su nombre de "señuelo". Su función es inhibir las interacciones FasR-FasL mediante la unión competitiva al ligando Fas unido a la membrana, neutralizando así su actividad. [ 24 ] [ 25 ]

Expresión

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (NK) activas expresan principalmente el ligando Fas para utilizar esta molécula en la regulación de la apoptosis de las células diana a través de sus funciones efectoras inmunitarias. [ 26 ] [ 27 ] El ligando Fas se localiza en regiones de privilegio inmunitario, como los ojos, los testículos y la placenta, para eliminar las células inmunitarias invasoras y así establecer la tolerancia inmunológica. [ 28 ]

Los procesos reguladores de la expresión de FasL funcionan tanto en la fase transcripcional como en la postranscripcional. La expresión génica de FasL está controlada por citocinas como la interleucina-2 (IL-2), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ). [ 29 ] La expresión de FasL en las células inmunitarias se ve significativamente potenciada por la exposición a señales de estrés y la estimulación antigénica combinada con la activación del receptor de células T. [ 30 ]

Regulación

La expresión y la función del ligando Fas están estrictamente reguladas a varios niveles para garantizar respuestas inmunitarias correctas y evitar daños en los tejidos.

Control transcripcional y postranscripcional

La expresión del gen FasL está controlada por factores de transcripción como NFAT (factor nuclear de células T activadas), AP-1 (proteína activadora 1) y NF-κB. Estos factores de transcripción se activan tras la estimulación del receptor de células T (TCR), la señalización de citocinas y el estrés celular. [ 31 ]  A nivel postranscripcional, la estabilidad del ARNm de FasL y su traducción pueden estar controladas por proteínas de unión a ARN y microARN . [ 32 ]

Escisión proteolítica

La escisión de FasL unido a la membrana en su forma soluble es facilitada por metaloproteinasas, como la metaloproteinasa de matriz-7 (MMP-7). Esta escisión disminuye la actividad apoptótica de FasL y puede servir para suprimir las respuestas inmunitarias o redirigir la señalización de Fas hacia vías no apoptóticas. [ 33 ]

Moduladores intracelulares

En la célula, múltiples proteínas reguladoras influyen en la vía de señalización Fas descendente. También está presente c-FLIP, un inhibidor bien establecido del reclutamiento de caspasa-8 en el DISC, que previene la apoptosis. [ 34 ] Los componentes proteicos en la ubiquitinación y degradación de FasL ayudan a regular su función para ajustarla con precisión. [ 35 ]

Vías de señalización

Cuando se une a su receptor, FasL activa la vía apoptótica extrínseca clásica, pero también induce una serie de cascadas de transducción de señales no apoptóticas basadas en el contexto celular y la disponibilidad de proteínas reguladoras intracelulares. [ 36 ]

Señalización apoptótica

La vía apoptótica comienza con la trimerización del receptor Fas y el reclutamiento de la molécula adaptadora FADD. FADD induce el reclutamiento de la procaspasa-8, lo que da lugar a la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC). La caspasa-8 activada activa posteriormente caspasas efectoras posteriores, como la caspasa-3, para provocar la apoptosis mediante la fragmentación del ADN, la retracción celular y la formación de vesículas en la membrana. [ 37 ]

Señalización no apoptótica

La interacción FasL-Fas en ciertos tipos de células activa vías no apoptóticas. Estas son:

  • Vía NF-κB : Regula la inducción de citocinas proinflamatorias y proteínas antiapoptóticas. [ 36 ]
  • Vías MAPK : Regulan la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. [ 38 ] El resultado de la señalización de Fas —ya sea apoptótica o no apoptótica— está determinado por los niveles de expresión de proteínas reguladoras, incluyendo c-FLIP, proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) y el entorno celular (p. ej., disponibilidad de factores de supervivencia o citocinas inmunitarias). Su doble capacidad hace que la señalización de Fas sea versátil y compleja en la modulación inmunitaria y las enfermedades. [ 36 ] 
Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Interacciones

Se ha demostrado que el ligando Fas interactúa con:

Importancia clínica

El eje de señalización FasL-Fas es un regulador clave de la función inmunitaria, y su desregulación se ha relacionado con la patogénesis de numerosos procesos patológicos. Su relevancia clínica abarca enfermedades autoinmunes, inmunología oncológica y medicina de trasplantes.

Enfermedades autoinmunes

La señalización anormal de Fas-FasL se ha relacionado con la supervivencia de células T y B autorreactivas, lo que conduce a la alteración de la tolerancia inmunitaria periférica. [ 29 ] Uno de los trastornos mejor estudiados en este sentido es el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), un trastorno genético debido a mutaciones en Fas o FasL que conduce a linfocitosis y la aparición de una enfermedad autoinmune. [ 50 ] Asimismo, la función reducida de FasL se ha asociado con el lupus eritematoso sistémico (LES), donde la apoptosis deficiente de las células autorreactivas juega un papel en la etiología de la enfermedad. [ 51 ]

Vías de señalización de Fas. Las líneas grises discontinuas representan múltiples pasos en la señalización de JNK.

Cáncer

La expresión de FasL por las células cancerosas es una estrategia de evasión inmunitaria. [ 52 ] Varias células tumorales expresan FasL en su superficie para desencadenar la apoptosis entre los TIL que expresan Fas, especialmente las células T CD8+ citotóxicas. [ 53 ] Esto se denomina "contraataque de Fas", mediante el cual los tumores pueden evadir la vigilancia inmunitaria y continuar con su proliferación. [ 54 ] Además, el microambiente tumoral puede secretar FasL soluble, lo que también contribuye a la inmunosupresión local. [ 55 ]

Trasplante

En entornos de trasplante, FasL participa tanto en la tolerancia como en el rechazo del injerto. Si bien la expresión de FasL en los tejidos del donante puede facilitar la apoptosis en las células inmunitarias del huésped y mantener la supervivencia del injerto, [ 56 ] la sobreexpresión de FasL puede tener el efecto contrario, causando inflamación y daño al injerto. [ 57 ] La ​​evidencia experimental ha indicado que la manipulación de los niveles de FasL modularía el equilibrio entre la tolerancia y el rechazo del injerto. [ 54 ]

Cambio evolutivo

Investigadores del Centro Oncológico Integral de la Universidad de California en Davis identificaron una pequeña mutación genética en FasL que podría explicar por qué a los humanos les resulta difícil atacar eficazmente los tumores sólidos. Esta mutación hace que FasL sea más susceptible a la desactivación por la plasmina, una enzima asociada a tumores. Esta vulnerabilidad es exclusiva de los humanos y está ausente en primates no humanos, como los chimpancés. [ 58 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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