sintasa de ácidos grasos

La sintasa de ácidos grasos ( FAS ) ^{[ 5 ]} es una enzima que en humanos está codificada por el gen FASN . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

La sintasa de ácidos grasos es una proteína multienzimática que cataliza la síntesis de ácidos grasos . No es una sola enzima , sino un sistema enzimático completo compuesto por dos polipéptidos multifuncionales idénticos de 272 kDa , en los que los sustratos se transfieren de un dominio funcional al siguiente. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Su función principal es catalizar la síntesis de palmitato (C16:0, un ácido graso saturado de cadena larga ) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA , en presencia de NADPH . ^{[ 9 ]}

Los ácidos grasos se sintetizan mediante una serie de reacciones de condensación de Claisen descarboxilativa a partir de acetil-CoA y malonil-CoA . Tras cada ciclo de elongación, el grupo beta ceto se reduce a la cadena de carbono completamente saturada mediante la acción secuencial de una cetorreductasa (KR), una deshidratasa (DH) y una enoil reductasa (ER). La cadena de ácido graso en crecimiento se transporta entre estos sitios activos mientras está unida covalentemente al grupo prostético fosfopanteteína de una proteína transportadora de acilo (ACP), y se libera por la acción de una tioesterasa (TE) al alcanzar una longitud de cadena de carbono de 16 (ácido palmítico). ^{[ 5 ]}

Existen dos clases principales de sintasas de ácidos grasos.

• Los sistemas de tipo I utilizan un único polipéptido grande y multifuncional, y son comunes tanto a animales como a hongos (aunque la disposición estructural de las síntesis fúngicas y animales difiere). También se encuentra un sistema de sintasa de ácidos grasos de tipo I en el grupo de bacterias CMN ( corinebacterias , micobacterias y nocardias ). En estas bacterias, el sistema FAS I produce ácido palmítico y coopera con el sistema FAS II para producir una mayor diversidad de productos lipídicos. ^{[ 14 ]}
• El tipo II se encuentra en arqueas , bacterias y plastidios de plantas, así como en las mitocondrias de animales, incluidos los humanos, y se caracteriza por el uso de enzimas discretas y monofuncionales para la síntesis de ácidos grasos. Se están investigando los inhibidores de esta vía (FASII) como posibles antibióticos . ^{[ 15 ]}

El mecanismo de elongación y reducción de FAS I y FAS II es el mismo, ya que los dominios de las enzimas FAS II son en gran medida homólogos a sus dominios homólogos en los polipéptidos multienzimáticos FAS I. Sin embargo, las diferencias en la organización de las enzimas —integradas en FAS I, discretas en FAS II— dan lugar a muchas diferencias bioquímicas importantes. ^{[ 16 ]}

La historia evolutiva de las sintasas de ácidos grasos está estrechamente ligada a la de las sintasas de policétidos (PKS). Las sintasas de policétidos utilizan un mecanismo similar y dominios homólogos para producir lípidos metabolitos secundarios. Además, las sintasas de policétidos también presentan una organización de tipo I y tipo II. Se cree que la FAS I en animales surgió mediante la modificación de la PKS I en hongos, mientras que la FAS I en hongos y el grupo CMN de bacterias parecen haber surgido por separado mediante la fusión de genes de FAS II. ^{[ 14 ]}

La FAS de mamíferos consiste en un homodímero de dos subunidades proteicas idénticas, en el que tres dominios catalíticos en la sección N-terminal (β-cetoacil sintasa (KS), malonil/acetiltransferasa (MAT) y deshidratasa (DH)) están separados por una región central (conocida como interdominio) de 600 residuos de cuatro dominios C-terminales (enoil reductasa (ER), β-cetoacil reductasa (KR), proteína transportadora de acilo (ACP) y tioesterasa (TE)). ^{[ 17 ] [ 18 ]} La región interdominio permite que los dos dominios monoméricos formen un dímero. ^{[ 17 ]}

El modelo convencional para la organización de FAS (véase el modelo "de cabeza a cola" a la derecha) se basa en gran medida en las observaciones de que el reactivo bifuncional 1,3-dibromopropanona (DBP) es capaz de entrecruzar el tiol de cisteína del sitio activo del dominio KS en un monómero de FAS con el grupo prostético fosfopanteteína del dominio ACP en el otro monómero. ^{[ 19 ] [ 20 ]} El análisis de complementación de dímeros de FAS que portan diferentes mutaciones en cada monómero ha establecido que los dominios KS y MAT pueden cooperar con el ACP de cualquiera de los monómeros. ^{[ 21 ] [ 22 ]} y una reinvestigación de los experimentos de entrecruzamiento de DBP reveló que el tiol Cys161 del sitio activo de KS podría entrecruzarse con el tiol 4'- fosfopanteteína del ACP de cualquiera de los monómeros. ^{[ 23 ]} Además, recientemente se ha informado que una FAS heterodimérica que contiene solo un monómero competente es capaz de sintetizar palmitato. ^{[ 24 ]}

Las observaciones anteriores parecían incompatibles con el modelo clásico de organización de FAS "de cabeza a cola", y se ha propuesto un modelo alternativo que predice que los dominios KS y MAT de ambos monómeros se encuentran más cerca del centro del dímero de FAS, donde pueden acceder al ACP de cualquiera de las subunidades (véase la figura superior derecha). ^{[ 25 ]}

Se ha resuelto una estructura de cristalografía de rayos X de baja resolución tanto del FAS de cerdo (homodímero) ^{[ 26 ]} como del FAS de levadura (heterododecámero) ^{[ 27 ]} junto con una estructura de FAS de levadura de criomicroscopía electrónica (crio-EM) de resolución de ~6 Å ^{[ 28 ]} .

Las estructuras resueltas de la FAS de levadura y la FAS de mamíferos muestran dos organizaciones distintas de dominios catalíticos/enzimas altamente conservados en esta máquina celular multienzimática. La FAS de levadura tiene una estructura rígida en forma de barril altamente eficiente con 6 cámaras de reacción que sintetizan ácidos grasos de forma independiente, mientras que la FAS de mamíferos tiene una estructura abierta y flexible con solo dos cámaras de reacción. Sin embargo, en ambos casos, el ACP conservado actúa como el dominio móvil responsable de transportar los sustratos de ácidos grasos intermedios a varios sitios catalíticos. Una primera visión estructural directa de este mecanismo de transporte de sustratos se obtuvo mediante análisis de crio-EM, donde se observa el ACP unido a los diversos dominios catalíticos en la sintasa de ácidos grasos de levadura con forma de barril. ^{[ 28 ]} Los resultados de crio-EM sugieren que la unión del ACP a varios sitios es asimétrica y estocástica, como también lo indican los estudios de simulación por computadora ^{[ 29 ].}

El metabolismo y la homeostasis de la sintasa de ácidos grasos están regulados transcripcionalmente por los factores estimuladores corriente arriba ( USF1 y USF2 ) y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP-1c) en respuesta a la alimentación/insulina en animales vivos. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

Aunque los receptores X hepáticos (LXR) modulan la expresión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP-1c) en la alimentación, la regulación de FAS por SREBP-1c depende de USF. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

Los acilfloroglucinoles aislados del helecho Dryopteris crassirhizoma muestran una actividad inhibidora de la sintasa de ácidos grasos. ^{[ 35 ]}

El gen FASN se ha investigado como un posible oncogén . ^{[ 36 ]} FAS se encuentra sobreexpresado en cánceres de mama y gástricos, además de ser un indicador de mal pronóstico, por lo que podría ser un objetivo quimioterapéutico valioso. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} Por consiguiente, los inhibidores de FAS constituyen un área activa de investigación en el descubrimiento de fármacos . ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

La FAS también puede estar involucrada en la producción de un ligando endógeno para el receptor nuclear PPARalfa , el objetivo de los fármacos fibratos para la hiperlipidemia, ^{[ 45 ]} y se está investigando como un posible objetivo farmacológico para el tratamiento del síndrome metabólico. ^{[ 46 ]} El orlistat , que es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal, también inhibe la FAS y tiene potencial como medicamento para el cáncer . ^{[ 47 ] [ 48 ]}

En algunas líneas celulares cancerosas, se ha descubierto que esta proteína se fusiona con el receptor de estrógeno alfa (ER-alfa), en el que el extremo N de FAS se fusiona en fase con el extremo C de ER-alfa. ^{[ 9 ]}

Se ha informado de una asociación con leiomiomas uterinos . ^{[ 49 ]}

• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la lipasa gastrointestinal
• Síntesis de ácidos grasos
• Metabolismo de los ácidos grasos
• Degradación de ácidos grasos
• enoil-acil proteína transportadora reductasa
• Lista de trastornos del metabolismo de los ácidos grasos

• Sintasa de ácidos grasos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Síntesis de ácidos grasos: Instituto Politécnico Rensselaer
• Sintasa de ácidos grasos: RCSB PDB Molécula del mes Archivada el 14/07/2014 en Wayback Machine
• Estructuras tridimensionales de la sintasa de ácidos grasos obtenidas mediante microscopía electrónica del EMDB (EM Data Bank).
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la sintasa de ácidos grasos humana.