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Ferroquelatasa

La protoporfirina ferroquelatasa (EC 4.98.1.1, anteriormente EC 4.99.1.1, o ferroquelatasa ; nombre sistemático protohemo ferro-liasa (formadora de protoporfirina) ) es una enzi...

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La protoporfirina ferroquelatasa (EC 4.98.1.1, anteriormente EC 4.99.1.1, o ferroquelatasa ; nombre sistemático protohemo ferro-liasa (formadora de protoporfirina) ) es una enzima codificada por el gen FECH en humanos. [ 1 ] La ferroquelatasa cataliza el octavo y último paso en la biosíntesis del hemo , convirtiendo la protoporfirina IX en hemo B. Cataliza la reacción: [ 2 ]

Representación bidimensional de la estructura química de la protoporfirina IX.
protoporfirina IX
 
Fe 2+
2 H +
Flecha de reacción hacia la derecha con sustrato(s) menor(es) desde la parte superior izquierda y producto(s) menor(es) hacia la parte superior derecha.
 
 
 
hemo B

Función

Resumen de la biosíntesis del hemo B: observe que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (en amarillo).

La ferroquelatasa cataliza la inserción de hierro ferroso en la protoporfirina IX en la vía de biosíntesis del hemo para formar hemo B. La enzima se localiza en la cara externa de la membrana mitocondrial interna que da a la matriz. La ferroquelatasa es el miembro más conocido de una familia de enzimas que añaden cationes metálicos divalentes a estructuras de tetrapirrol. [ 3 ] Por ejemplo, la quelatasa de magnesio añade magnesio a la protoporfirina IX en el primer paso de la biosíntesis de bacterioclorofila . [ 4 ]

El hemo B es un cofactor esencial en muchas proteínas y enzimas. En particular, el hemo B desempeña un papel clave como transportador de oxígeno en la hemoglobina de los glóbulos rojos y en la mioglobina de las células musculares . Además, el hemo B se encuentra en el citocromo b , un componente clave de la oxidorreductasa Q-citocromo c (complejo III) en la fosforilación oxidativa . [ 5 ]

Estructura

La ferroquelatasa humana es un homodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Tiene un peso molecular total de 85,07 kDa. [ 6 ] Cada subunidad está compuesta por cinco regiones: una secuencia de localización mitocondrial , el dominio N-terminal, dos dominios plegados y una extensión C-terminal. Los residuos 1-62 forman un dominio de localización mitocondrial que se escinde en la modificación postraduccional . Los dominios plegados contienen un total de 17 hélices α y 8 láminas β . La extensión C-terminal contiene tres de los cuatro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan el clúster catalítico de hierro-azufre (2Fe-2S) . La cuarta cisteína coordinadora reside en el dominio N-terminal (Cys196). [ 7 ]

El sitio activo de la ferroquelatasa consta de dos "labios" hidrofóbicos y un interior hidrofílico. Los labios hidrofóbicos, formados por los residuos altamente conservados 300-311, se orientan hacia la membrana mitocondrial interna y facilitan el paso del sustrato protoporfirina IX, poco soluble, y del producto hemo a través de la membrana. El interior del sitio activo contiene una superficie ácida altamente conservada que facilita la extracción de protones de la protoporfirina. Los residuos de histidina y aspartato , situados aproximadamente a 20 angstroms del centro del sitio activo, en el lado de la matriz mitocondrial de la enzima, coordinan la unión del metal. [ 7 ]

Mecanismo

Protoporfirina IX con anillos de pirrol marcados con letras.

El mecanismo de metalación de la protoporfirina humana sigue bajo investigación. Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que la distorsión del macrociclo de la porfirina es clave para la catálisis. Investigadores que estudian la ferroquelatasa de Bacillus subtilis proponen un mecanismo para la inserción de hierro en la protoporfirina en el que la enzima sujeta firmemente los anillos B, C y D mientras dobla el anillo A 36°. Normalmente plana, esta distorsión expone el par de electrones solitarios del nitrógeno en el anillo A al ion Fe +2 . [ 3 ] Investigaciones posteriores revelaron una distorsión de 100° en la protoporfirina unida a la ferroquelatasa humana. Un residuo de histidina altamente conservado (His183 en B. subtilis , His263 en humanos) es esencial para determinar el tipo de distorsión, además de actuar como el aceptor inicial de protones de la protoporfirina. [ 7 ] [ 8 ] Los residuos aniónicos forman una vía que facilita el movimiento de protones lejos de la histidina catalítica. [ 7 ] La frataxina transporta el hierro hacia el lado de la matriz de la ferroquelatasa, donde los residuos de aspartato e histidina en ambas proteínas coordinan la transferencia de hierro a la ferroquelatasa. [ 9 ] Dos residuos de arginina y tirosina en el sitio activo (Arg164, Tyr165) pueden realizar la metalación final. [ 7 ]

Sitio activo de la ferroquelatasa con el sustrato protoporfirina IX en verde. Los residuos mostrados son: grupos hidrofóbicos que sujetan la protoporfirina IX (amarillo), vía de transferencia de protones aniónicos (azul oscuro), residuos de metalación (cian), histidina catalítica (rojo).

Importancia clínica

Los defectos en la ferroquelatasa provocan una acumulación de protoporfirina IX, causando protoporfiria eritropoyética (PPE). [ 10 ] La enfermedad puede ser consecuencia de diversas mutaciones en FECH , la mayoría de las cuales se transmiten de forma autosómica dominante con baja penetrancia clínica. Clínicamente, los pacientes con PPE presentan una variedad de síntomas, desde asintomáticos hasta fotosensibilidad extremadamente dolorosa . En menos del cinco por ciento de los casos, la acumulación de protoporfirina en el hígado produce colestasis (obstrucción del flujo biliar del hígado al intestino delgado) e insuficiencia hepática terminal . [ 11 ]

En casos de intoxicación por plomo , este inhibe la actividad de la ferroquelatasa, lo que en parte produce porfiria. [ 12 ] En presencia de plomo o cuando hay deficiencia de hierro, se produce protoporfirina de zinc en lugar de hemo. [ 13 ] [ 14 ]

Interacciones

La ferroquelatasa interactúa con numerosas otras enzimas involucradas en la biosíntesis, catabolismo y transporte del hemo, incluyendo la protoporfirinógeno oxidasa , la 5-aminolevulinato sintasa , ABCB10 , ABCB7 , la succinil-CoA sintetasa , [ 15 ] y la mitoferrina-1. [ 16 ] Múltiples estudios han sugerido la existencia de un complejo oligomérico que permite la canalización del sustrato y la coordinación del metabolismo general del hierro y la porfirina en toda la célula. [ 15 ] [ 16 ] La N-metilmesoporfirina (N-MeMP) es un inhibidor competitivo con la protoporfirina IX y se cree que es un análogo del estado de transición . Como tal, la N-MeMP se ha utilizado ampliamente como un ligando estabilizador para la determinación de la estructura por cristalografía de rayos X. [ 17 ] La frataxina actúa como la chaperona Fe +2 y forma complejos con la ferroquelatasa en su lado de la matriz mitocondrial. [ 9 ] La ferroquelatasa también puede insertar otros iones metálicos divalentes en la protoporfirina. Algunos iones, como Zn +2 , Ni y Co forman otras metaloporfirinas, mientras que los iones metálicos más pesados, como Mn , Pb , Hg y Cd, inhiben la liberación del producto después de la metalación. [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ "FECH - Ferroquelatasa, precursor mitocondrial - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína FECH" .
  2. ↑ Enzima 4.98.1.1 en la base de datos de vías metabólicas KEGG .
  3. 1 2 Lecerof, D.; Fodje, M.; Hansson, A.; Hansson, M.; Al-Karadaghi, S. (marzo de 2000). "Base estructural y mecanicista de la metalación de porfirinas por ferroquelatasa". Journal of Molecular Biology . 297 (1): 221– 232. doi : 10.1006/jmbi.2000.3569 . PMID 10704318 . 
  4. ↑ Leeper, FJ (1985). " La biosíntesis de porfirinas, clorofilas y vitamina B12" . Natural Product Reports . 2 (1): 19– 47. doi : 10.1039/NP9850200019 . PMC 11366113. PMID 3895052 .  
  5. ↑ Berg, Jeremy; Tymoczko, John; Stryer, Lubert (2012). Bioquímica (7.ª ed.). Nueva York: WH Freeman. ISBN  978-1-4292-2936-4.
  6. ↑ "RCSB PDB - 1Hrk: Estructura cristalina de la ferroquelatasa humana" .
  7. 1 2 3 4 5 Wu, Chia-Kuei; Dailey, Harry A.; Rose, John P.; Burden, Amy; Sellers, Vera M.; Wang, Bi-Cheng (1 de febrero de 2001). "La estructura de 2,0 Å de la ferroquelatasa humana, la enzima terminal de la biosíntesis del hemo". Nature Structural Biology . 8 (2): 156– 160. doi : 10.1038/84152 . PMID 11175906 . S2CID 9822420 .  
  8. ^ Karlberg, Tobías; Hansson, Mattías D.; Yengo, Raymond K.; Johansson, Renzo; Thorvaldsen, Hege O.; Ferreira, Gloria C.; Hansson, Mats; Al-Karadaghi, Salam (mayo de 2008). "Unión y distorsión de porfirina y especificidad del sustrato en la reacción de ferroquelatasa: el papel de los residuos del sitio activo" . Revista de biología molecular . 378 (5): 1074– 1083. doi : 10.1016/j.jmb.2008.03.040 . PMC 2852141 . PMID 18423489 .  
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  10. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G. (2006). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica . Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
  11. ↑ Rüfenacht, UB; Gouya, L.; Schneider-Yin, X.; Puy, H.; Schäfer, BW; Aquaron, R.; Nordmann, Y.; Minder, EI; Deybach, JC (1998). "Análisis sistemático de defectos moleculares en el gen de la ferroquelatasa de pacientes con protoporfiria eritropoyética" . The American Journal of Human Genetics . 62 (6): 1341– 52. doi : 10.1086/301870 . PMC 1377149. PMID 9585598 .  
  12. ↑ "Toxicidad del plomo: ¿Cuáles son los posibles efectos en la salud derivados de la exposición al plomo?" . Agencia para Sustancias Tóxicas y Registro de Enfermedades. Archivado del original el 24 de enero de 2021. Consultado el 9 de febrero de 2021 .
  13. ↑ Labbé RF, Vreman HJ, Stevenson DK (diciembre de 1999). "Protoporfirina de zinc: un metabolito con una misión" . Química Clínica . 45 (12): 2060–2072 . doi : 10.1093/clinchem/45.12.2060 . PMID 10585337 . 
  14. ↑ Lamola AA, Yamane T (diciembre de 1974). "Protoporfirina de zinc en los eritrocitos de pacientes con intoxicación por plomo y anemia por deficiencia de hierro". Science . 186 ( 4167): 936– 938. Bibcode : 1974Sci...186..936L . doi : 10.1126/science.186.4167.936 . PMID 4469690. S2CID 24011145 .  
  15. 1 2 Medlock, Amy E.; Shiferaw, Mesafint T.; Marcero, Jason R.; Vashisht, Ajay A.; Wohlschlegel, James A.; Phillips, John D.; Dailey, Harry A.; Liesa, Marc (19 de agosto de 2015). "Identificación del complejo del metabolismo del hemo mitocondrial" . PLOS ONE . 10 (8) e0135896. Bibcode : 2015PLoSO..1035896M . doi : 10.1371/journal.pone.0135896 . PMC 4545792. PMID 26287972 .  
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  18. ↑ Medlock, Amy E.; Carter, Michael; Dailey, Tamara A.; Dailey, Harry A.; Lanzilotta, William N. (octubre de 2009). "La liberación del producto, en lugar de la quelación , determina la especificidad del metal para la ferroquelatasa" . Journal of Molecular Biology . 393 (2): 308–319 . doi : 10.1016/j.jmb.2009.08.042 . PMC 2771925. PMID 19703464 .  

Lecturas adicionales

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  • Brenner DA, Didier JM, Frasier F, Christensen SR, Evans GA, Dailey HA (junio de 1992). " Un defecto molecular en la protoporfiria humana" . American Journal of Human Genetics . 50 (6): 1203–10 . PMC 1682545. PMID 1376018 .  
  • Nakahashi Y, Fujita H, Taketani S, Ishida N, Kappas A, Sassa S (enero de 1992). "El defecto molecular de la ferroquelatasa en un paciente con protoporfiria eritropoyética" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (1): 281– 5. Bibcode : 1992PNAS...89..281N . doi : 10.1073/pnas.89.1.281 . PMC 48220. PMID 1729699 .  
  • Lamoril J, Boulechfar S, de Verneuil H, Grandchamp B, Nordmann Y, Deybach JC (diciembre de 1991). "Protoporfiria eritropoyética humana: dos mutaciones puntuales en el gen de la ferroquelatasa". Biochemical and Biophysical Research Communications . 181 (2): 594– 9. Bibcode : 1991BBRC..181..594L . doi : 10.1016/0006-291X(91)91231-Z . PMID 1755842 . 
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  • Wang X, Poh-Fitzpatrick M, Carriero D, Ostasiewicz L, Chen T, Taketani S, Piomelli S (abril de 1993). "Una nueva mutación en la protoporfiria eritropoyética: un ARNm de ferroquelatasa aberrante causado por el salto de exones durante el empalme del ARN". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1181 (2): 198– 200. doi : 10.1016/0925-4439(93)90112-e . PMID 8481408 . 
  • Nakahashi Y, Miyazaki H, Kadota Y, Naitoh Y, Inoue K, Yamamoto M, Hayashi N, Taketani S (mayo de 1993). "Defecto molecular en la protoporfiria eritropoyética humana con insuficiencia hepática fatal". Human Genetics . 91 (4): 303– 6. doi : 10.1007/BF00217346 . PMID 8500787. S2CID 5844599 .  
  • Imoto S, Tanizawa Y, Sato Y, Kaku K, Oka Y (julio de 1996). "Una nueva mutación en el gen de la ferroquelatasa asociada con protoporfiria eritropoyética". British Journal of Haematology . 94 (1): 191– 7. doi : 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1771.x . PMID 8757534. S2CID 27290533 .  
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