endonucleasa 1 específica de la estructura del solapa

La endonucleasa de solapa 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen FEN1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La proteína codificada por este gen elimina los extremos 5' sobresalientes (o secciones cortas de ADN monocatenario que quedan sueltas porque sus bases nucleotídicas no pueden unirse a su par de bases complementario, a pesar de cualquier apareamiento posterior) durante la reparación del ADN y procesa los extremos 5' de los fragmentos de Okazaki en la síntesis de la hebra rezagada. La interacción física directa entre esta proteína y la endonucleasa AP 1 (APEX1) durante la reparación por escisión de bases de parche largo permite la carga coordinada de las proteínas sobre el sustrato, transfiriéndolo así de una enzima a otra. Esta proteína pertenece a la familia de endonucleasas XPG/RAD2 y es una de las diez proteínas esenciales para la replicación del ADN en sistemas libres de células. La estructura secundaria del ADN puede inhibir el procesamiento de los extremos 5' en ciertas repeticiones de trinucleótidos de forma dependiente de la longitud, al ocultar el extremo 5' del extremo, necesario tanto para la unión como para la escisión por la proteína codificada por este gen. Por lo tanto, la estructura secundaria puede dificultar la función protectora de esta proteína, lo que da lugar a expansiones de trinucleótidos específicas del sitio. ^{[ 6 ]}

Se ha demostrado que la endonucleasa 1 específica de la estructura del solapa interactúa con:

FEN1 se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de mama, ^{[ 17 ]} próstata, ^{[ 18 ]} estómago, ^{[ 19 ] [ 20 ]} neuroblastomas, ^{[ 21 ]} páncreas, ^{[ 22 ]} y pulmón. ^{[ 23 ]}

FEN1 es una enzima esencial en una vía imprecisa para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN llamada unión de extremos alternativa dependiente de microhomología o unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). ^{[ 24 ]} MMEJ siempre implica al menos una pequeña deleción, por lo que es una vía mutagénica. ^{[ 25 ]} Varias otras vías también pueden reparar roturas de doble cadena en el ADN, incluida la vía menos imprecisa de unión de extremos no homólogos (NHEJ) y vías precisas que utilizan reparación recombinacional homóloga (HRR). ^{[ 26 ]} Varios factores determinan qué vía se utilizará para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN. ^{[ 25 ]} Cuando FEN1 se sobreexpresa (esto ocurre cuando su promotor está hipometilado ^{[ 17 ]} ) la vía MMEJ altamente imprecisa puede verse favorecida, causando una mayor tasa de mutación y un mayor riesgo de cáncer.

Los cánceres suelen presentar deficiencias en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es poco común en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando presentan defectos mutacionales en las células germinales, aumentan el riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). De manera similar, se ha observado con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN se encuentran reprimidos epigenéticamente en uno o más tipos de cáncer. (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Normalmente, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN produce un aumento de los daños en el ADN no reparados que, a través de errores de replicación ( síntesis translesional ), dan lugar a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación MMEJ mediada por FEN1 es altamente imprecisa, por lo que, en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, conduce al cáncer.

Se identificaron objetivos terapéuticos para cánceres con defectos en BRCA1 o BRCA2 mediante el análisis de relaciones de letalidad sintética utilizando Saccharomyces cerevisiae , líneas celulares humanas y ratones como sistemas modelo. ^{[ 27 ]} Se observó que la inhibición de la proteína de reparación FEN1 con inhibidores de moléculas pequeñas mataba preferentemente a las líneas celulares cancerosas que ya eran deficientes en la expresión de las proteínas BRCA1 y BRCA2. Los cánceres que a menudo tienen una expresión defectuosa de BRCA1 o BRCA2 incluyen el cáncer de mama y el cáncer de ovario . Dichos cánceres son deficientes en el proceso de reparación del ADN de recombinación homóloga (HR). La proteína FEN1 es esencial para la vía alternativa de reparación del ADN, la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). Por lo tanto, la inhibición de FEN1 de la vía de reparación MMEJ de las células cancerosas, que son defectuosas en la vía de reparación HR, hace que una segunda vía de reparación sea deficiente, lo que conduce a letalidad sintética .