trastorno de repetición de trinucleótidos

En genética , los trastornos de repetición de trinucleótidos , un subconjunto de enfermedades de expansión de microsatélites (también conocidas como trastornos de expansión de repeticiones), son un conjunto de más de 30 trastornos genéticos causados ​​por la expansión de repeticiones de trinucleótidos , un tipo de mutación en la que las repeticiones de tres nucleótidos ( repeticiones de trinucleótidos ) aumentan en número de copias hasta que cruzan un umbral por encima del cual causan trastornos del desarrollo, neurológicos o neuromusculares. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Además de las expansiones de estas repeticiones de trinucleótidos, las expansiones de una repetición de tetranucleótido (CCTG), ^{[ 5 ]} cinco pentanucleótidos (ATTCT, TGGAA, TTTTA, TTTCA y AAGGG), tres hexanucleótidos (GGCCTG, CCCTCT y GGGGCC) y una repetición de dodecanucleótido (CCCCGCCCCGCG) causan otras 13 enfermedades. ^{[ 6 ]} Dependiendo de su ubicación, la repetición de trinucleótido inestable puede causar defectos en una proteína codificada por un gen ; cambiar la regulación de la expresión génica ; producir un ARN tóxico o conducir a la producción de una proteína tóxica. ^{[ 2 ] [ 3 ]} En general, cuanto mayor sea la expansión, más rápido se desarrollará la enfermedad y más grave se volverá. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las repeticiones de trinucleótidos son un subconjunto de una clase más amplia de repeticiones de microsatélites inestables que se encuentran en todos los genomas .

La primera enfermedad por repetición de trinucleótidos identificada fue el síndrome del cromosoma X frágil , que posteriormente se localizó en el brazo largo del cromosoma X. Los pacientes presentan entre 230 y 4000 repeticiones de CGG en el gen causante del síndrome del cromosoma X frágil, mientras que los individuos sanos tienen hasta 50 repeticiones y los portadores de la enfermedad entre 60 y 230. La inestabilidad cromosómica resultante de esta expansión de trinucleótidos se manifiesta clínicamente como discapacidad intelectual , rasgos faciales distintivos y macroorquidismo en varones. La segunda enfermedad por repetición de tripletes de ADN, el síndrome del cromosoma X frágil (XE) , también se identificó en el cromosoma X, pero se descubrió que era consecuencia de una expansión de la repetición de CCG. ^{[ 7 ]} El descubrimiento de que las repeticiones de trinucleótidos podían expandirse durante la transmisión intergeneracional y causar enfermedades fue la primera evidencia de que no todas las mutaciones causantes de enfermedades se transmiten de forma estable de padres a hijos. ^{[ 2 ]}

Los trastornos de repetición de trinucleótidos y los trastornos de repetición de microsatélites relacionados afectan a aproximadamente 1 de cada 3000 personas en todo el mundo. Sin embargo, la frecuencia de aparición de cualquier trastorno de secuencia repetitiva en particular varía mucho según el grupo étnico y la ubicación geográfica. ^{[ 8 ]} Muchas regiones del genoma (exones, intrones, regiones intergénicas) normalmente contienen secuencias de trinucleótidos, o secuencias repetidas de un nucleótido en particular, o secuencias de 2, 4, 5 o 6 nucleótidos. Dichas secuencias repetitivas ocurren a un nivel bajo que puede considerarse "normal". ^{[ 9 ]} A veces, una persona puede tener más copias de lo habitual de una secuencia repetitiva asociada a un gen, pero no las suficientes como para alterar la función de ese gen. A estos individuos se les denomina "portadores de premutación". La frecuencia de portadores en todo el mundo parece ser de 1 de cada 340 individuos. Algunos portadores, durante la formación de óvulos o espermatozoides, pueden dar lugar a niveles más altos de repetición de la repetición que portan. El nivel más alto puede entonces ser un nivel de "mutación" y causar síntomas en su descendencia.

Boivin y Charlet-Berguerand describen tres categorías de trastornos de repetición de trinucleótidos y trastornos de microsatélites relacionados (4, 5 o 6 repeticiones). ^{[ 3 ]}

La primera categoría principal que estos autores discuten son las expansiones de repeticiones ubicadas dentro de la región promotora de un gen o ubicadas cerca de, pero corriente arriba de, una región promotora de un gen. Estas repeticiones pueden promover cambios epigenéticos localizados en el ADN, como la metilación de citosinas . Tales alteraciones epigenéticas pueden inhibir la transcripción, ^{[ 10 ]} causando una expresión reducida de la proteína codificada asociada. ^{[ 3 ]} Las alteraciones epigenéticas y sus efectos son descritos más completamente por Barbé y Finkbeiner ^{[ 11 ]} Estos autores citan evidencia de que la edad a la que un individuo comienza a experimentar síntomas, así como la gravedad de la enfermedad, está determinada tanto por el tamaño de la repetición como por el estado epigenético dentro de la repetición y alrededor de la repetición. A menudo hay un aumento de la metilación en las islas CpG cerca de la región de repetición, lo que resulta en un estado de cromatina cerrada , causando la regulación negativa del gen . ^{[ 11 ]} Esta primera categoría se denomina "pérdida de función". ^{[ 3 ]}

La segunda categoría principal de trastornos por repetición de trinucleótidos y trastornos relacionados con microsatélites implica un mecanismo tóxico de ganancia de función del ARN. En este segundo tipo de trastorno, grandes expansiones de repeticiones en el ADN se transcriben en ARN patógenos que forman focos de ARN nuclear. Estos focos atraen y alteran la ubicación y la función de las proteínas de unión al ARN. Esto, a su vez, causa múltiples defectos en el procesamiento del ARN que dan lugar a las diversas manifestaciones clínicas de estas enfermedades. ^{[ 3 ]}

La tercera categoría principal de trastornos por repetición de trinucleótidos y trastornos de microsatélites relacionados se debe a la traducción de secuencias repetidas en proteínas patógenas que contienen una secuencia de aminoácidos repetidos. Esto da lugar, de diversas maneras, a una ganancia de función tóxica, una pérdida de función, un efecto dominante negativo o una combinación de estos mecanismos para la proteína que alberga la expansión. La traducción de estas expansiones de repetición se produce principalmente a través de dos mecanismos. En primer lugar, puede haber una traducción que se inicie en el codón de inicio AUG habitual o en uno similar (CUG, GUG, UUG o ACG). Esto da lugar a la expresión de una proteína patógena codificada por un marco de lectura específico. En segundo lugar, un mecanismo denominado "traducción no AUG asociada a repeticiones (RAN)" utiliza una iniciación de la traducción que comienza directamente dentro de la expansión de repetición. Esto puede dar lugar a la expresión de tres proteínas diferentes codificadas por los tres marcos de lectura posibles. Normalmente, una de las tres proteínas es más tóxica que las otras dos. Un ejemplo típico de estas expansiones de tipo RAN son aquellas con la repetición de trinucleótidos CAG. Estas suelen traducirse en proteínas que contienen poliglutamina, las cuales forman inclusiones y son tóxicas para las células neuronales. Ejemplos de trastornos causados ​​por este mecanismo incluyen la enfermedad de Huntington y la enfermedad similar a la de Huntington tipo 2, la atrofia muscular espinobulbar, la atrofia dentatorrubropalidoluysiana y la ataxia espinocerebelosa 1-3, 6-8 y 17. ^{[ 3 ]}

La primera categoría principal, la de pérdida de función con contribuciones epigenéticas, puede presentar repeticiones ubicadas en un promotor, en regiones 5' no transcritas aguas arriba de los promotores o en intrones. La segunda categoría, los ARN tóxicos, presenta repeticiones ubicadas en intrones o en una región 3' no traducida del código más allá del codón de parada. La tercera categoría, que produce principalmente proteínas tóxicas con polialaninas o poliglutaminas, presenta repeticiones de trinucleótidos que se producen en los exones de los genes afectados. ^{[ 3 ]}

Algunos de los problemas en los síndromes de repetición de trinucleótidos resultan de causar alteraciones en la región codificante del gen, mientras que otros son causados ​​por una regulación génica alterada . ^{[ 2 ]} En más de la mitad de estos trastornos, el trinucleótido repetido, o codón , es CAG. En una región codificante, CAG codifica para glutamina (Q), por lo que las repeticiones de CAG resultan en un tracto de poliglutamina expandido . ^{[ 12 ]} Estas enfermedades se conocen comúnmente como enfermedades de poliglutamina (o poliQ) . Los codones repetidos en los trastornos restantes no codifican para glutamina, y estos pueden clasificarse como trastornos de repetición de trinucleótidos no poliQ o no codificantes .

A partir de 2017Se sabía que diez trastornos neurológicos y neuromusculares eran causados ​​por un aumento en el número de repeticiones de CAG. ^{[ 12 ]} Aunque estas enfermedades comparten el mismo codón repetido (CAG) y algunos síntomas, las repeticiones se encuentran en genes diferentes y no relacionados. Excepto por la expansión de repeticiones de CAG en la región 5' UTR de PPP2R2B en SCA12, las repeticiones de CAG expandidas se traducen en una secuencia ininterrumpida de residuos de glutamina, formando un tracto de poliQ, y la acumulación de proteínas poliQ daña funciones celulares clave como el sistema ubiquitina-proteasoma . Un síntoma común de las enfermedades poliQ es la degeneración progresiva de las células nerviosas , que generalmente afecta a las personas en la edad adulta. Sin embargo, diferentes proteínas que contienen poliQ dañan diferentes subconjuntos de neuronas, lo que lleva a diferentes síntomas. ^{[ 21 ]}

Las enfermedades no poliQ o trastornos de repetición de trinucleótidos no codificantes no comparten síntomas específicos y son diferentes de las enfermedades poliQ. En algunas de estas enfermedades, como el síndrome del cromosoma X frágil, la patología se debe a la falta de la función normal de la proteína codificada por el gen afectado. En otras, como la distrofia miotónica tipo 1, la patología se debe a un cambio en la expresión o función de la proteína mediado por cambios en el ARN mensajero producido por la expresión del gen afectado. ^{[ 2 ]} En otras, la patología se debe a la acumulación tóxica de ARN en los núcleos celulares. ^{[ 22 ]}

Los trastornos por repetición de trinucleótidos generalmente muestran anticipación genética : su gravedad aumenta con cada generación sucesiva que los hereda. Esto probablemente se explica por la adición de repeticiones de CAG en el gen afectado a medida que el gen se transmite de padres a hijos. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington ocurre cuando hay más de 35 repeticiones de CAG en el gen que codifica la proteína HTT . Un progenitor con 35 repeticiones se consideraría normal y no presentaría ningún síntoma de la enfermedad. ^{[ 23 ]} Sin embargo, la descendencia de ese progenitor tendría un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Huntington en comparación con la población general, ya que bastaría con la adición de un codón CAG más para causar la producción de mHTT (HTT mutante), la proteína responsable de la enfermedad.

La enfermedad de Huntington rara vez se presenta de forma espontánea; casi siempre es el resultado de heredar el gen defectuoso de un progenitor afectado. Sin embargo, se dan casos esporádicos de Huntington en individuos sin antecedentes familiares de la enfermedad. Entre estos casos esporádicos, se observa una mayor frecuencia de individuos con un progenitor que ya presenta un número significativo de repeticiones de CAG en su gen HTT , especialmente aquellas cuyas repeticiones se aproximan al número (36) necesario para que se manifieste la enfermedad. Cada generación sucesiva en una familia afectada por la enfermedad de Huntington puede añadir repeticiones de CAG adicionales, y cuanto mayor sea el número de repeticiones, más grave será la enfermedad y más temprana su aparición. ^{[ 23 ]} Como resultado, las familias que han padecido la enfermedad de Huntington durante muchas generaciones muestran una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida de la enfermedad. ^{[ 23 ]}

La expansión de tripletes se produce por deslizamiento durante la replicación del ADN o durante la síntesis de reparación del ADN . ^{[ 25 ]} Debido a que las repeticiones en tándem tienen secuencias idénticas entre sí, el apareamiento de bases entre dos hebras de ADN puede ocurrir en múltiples puntos a lo largo de la secuencia. Esto puede conducir a la formación de estructuras de "bucle" durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN. ^{[ 26 ]} Esto puede conducir a la copia repetida de la secuencia repetida, expandiendo el número de repeticiones. Se han propuesto mecanismos adicionales que involucran intermediarios híbridos de ARN:ADN. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• C9orf72
• Traducción RAN

• Expansión de repetición de trinucleótidos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW en DRPLA
• Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Archivado el 15 de diciembre de 2016 en Wayback Machine.
• Referencia básica de genética