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Articulo de referencia

Roxadustat

Roxadustat , vendido bajo la marca Evrenzo , es un medicamento contra la anemia . Roxadustat es un inhibidor de la prolil-hidroxilasa HIF que aumenta la producción endógena de e...

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Roxadustat , vendido bajo la marca Evrenzo , es un medicamento contra la anemia . Roxadustat es un inhibidor de la prolil-hidroxilasa HIF que aumenta la producción endógena de eritropoyetina y estimula la producción de hemoglobina y glóbulos rojos . Fue investigado en ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia causada por enfermedad renal crónica . [ 2 ] [ 3 ] Se toma por vía oral . [ 1 ] El medicamento fue desarrollado por FibroGen , en colaboración con AstraZeneca .

Los efectos secundarios más comunes incluyen hipertensión (presión arterial alta), trombosis del acceso vascular (formación de coágulos sanguíneos en los vasos sanguíneos asociada a la diálisis), diarrea , edema periférico (hinchazón, especialmente de tobillos y pies), hiperpotasemia (niveles altos de potasio en sangre) y náuseas (malestar estomacal). [ 1 ]

Roxadustat recibió su primera aprobación mundial en China en diciembre de 2018, [ 4 ] para el tratamiento de la anemia causada por enfermedad renal crónica en personas dependientes de diálisis. [ 5 ] Fue aprobado en Japón en 2019 para el tratamiento de la anemia causada por enfermedad renal crónica en personas en diálisis, y en 2020 para personas que no estaban en diálisis. [ 6 ] Roxadustat fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2021. [ 1 ] [ 7 ]

Usos médicos

Roxadustat está indicado para el tratamiento de adultos con anemia sintomática asociada a enfermedad renal crónica . [ 1 ]

Efectos adversos

Se ha informado que roxadustat aumenta el VEGF , una proteína de señalización que puede activar el crecimiento tumoral [ 8 ] y también se considera que causa hipertensión pulmonar [ 9 ] . En un ensayo de fase 3 realizado en 29 centros de China, se descubrió que el tratamiento con roxadustat causaba hiperpotasemia , es decir, un aumento del potasio sérico, y acidosis metabólica en los pacientes [ 10 ] .

Sociedad y cultura

En julio de 2021, el Comité Asesor de Medicamentos Cardiovasculares y Renales de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) votó en contra del uso de roxadustat en personas con anemia asociada a enfermedad renal crónica, tanto en quienes no dependen de diálisis como en quienes sí la reciben. [ 11 ] Se plantearon importantes preocupaciones de seguridad que, según los panelistas, no podían abordarse sin estudios adicionales. [ 12 ] Cabe destacar que, antes de la votación del comité de la FDA, FibroGen y AstraZeneca anunciaron que la compañía había modificado los parámetros utilizados para analizar los datos de seguridad cardiovascular, lo que hacía que el medicamento pareciera más seguro de lo que realmente es. [ 13 ]

Uso como producto dopante

Debido a las posibles aplicaciones del roxadustat en el dopaje deportivo , como el aumento de los niveles de hemoglobina y la estimulación de la producción de glóbulos rojos, [ 14 ] se ha incorporado a los análisis de sustancias dopantes , ya que se ha detectado su uso ilícito por parte de atletas. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] En marzo de 2024, tras un largo proceso, la extenista número 1 del mundo, Simona Halep, recibió una suspensión de nueve meses por el uso involuntario de roxadustat, derivado de un suplemento contaminado que había ingerido. [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]

Síntesis

Recientemente se informó sobre una síntesis de roxadustat a escala de 85 kilogramos. [ 20 ]

Un acoplamiento de tipo Ullman modificado convirtió 5-bromoftalida [64169-34-2] ( 1 ) en 5-fenoxiftalida [57830-14-5] ( 2 ). La γ-lactona se abrió para proporcionar un intermedio de cloruro de ácido que produjo éster metílico al ser tratado con MeOH, 2-(clorometil)-4-fenoxibenzoato de metilo [1455091-04-9] ( 3 ). La sustitución de cloruro de bencilo con éster metílico de p-toluenosulfonilglicina [2645-02-5] ( 4 ) se llevó a cabo en condiciones de Finkelstein para producir un intermedio [1455091-06-1] ( 5 ). Luego, esto sufrió una ciclación mediada por base y una aromatización posterior para producir isoquinolina, 4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo [1455091-10-7] ( 6 ). La reacción de Mannich de la isoquinolina con bis(dimetilamino)metano [51-80-9] ( 7 ) en ácido acético proporcionó el intermedio dimetilaminometilo [1509958-19-3] ( 8 ). El tratamiento con anhídrido acético reemplazó el grupo dimetilamino con una fracción acetoxi para dar 1-(acetoximetil)-4-hidroxi-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo [1509958-20-6] ( 10 ). El aducto bis-acetoxi no deseado [1537180-08-7] ( 9 ) se trató con morfolina para generar 10 adicional. La hidrogenación catalítica del grupo acetoxi produjo 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxilato de metilo [1421312-34-6] ( 11 ). Finalmente, el tratamiento con glicina ( 12 ) y metóxido de sodio completó la síntesis de roxadustat ( 13 ).

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 "Evrenzo EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de junio de 2021. Consultado el 24 de agosto de 2021 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza su reproducción siempre que se cite la fuente.
  2. ^ Provenzano R, Besarab A, Sun CH, Diamond SA, Durham JH, Cangiano JL, et al. (junio de 2016). "Roxadustat (FG-4592), inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia oral para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC" . Revista clínica de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 11 (6): 982– 991. doi : 10.2215/CJN.06890615 . PMC 4891748 . PMID 27094610 .   
  3. ↑ Becker K, Saad M (abril de 2017). "Un nuevo enfoque para el manejo de la anemia en pacientes con ERC: una revisión sobre roxadustat" . Advances in Therapy . 34 (4): 848– 853. doi : 10.1007/s12325-017-0508-9 . PMID 28290095 . 
  4. ↑ Dhillon S (abril de 2019). "Roxadustat: Primera aprobación mundial" . Drugs . 79 ( 5): 563– 572. doi : 10.1007/s40265-019-01077-1 . PMID 30805897. S2CID 71147333 .  
  5. ↑ Dhillon S (abril de 2019). "Roxadustat: Primera aprobación mundial" . Drugs . 79 ( 5): 563– 572. doi : 10.1007/s40265-019-01077-1 . PMID 30805897. S2CID 71147333 .  
  6. ↑ "Astellas recibe la aprobación de Evrenzo (roxadustat) en Japón para el tratamiento de la anemia asociada a la enfermedad renal crónica en pacientes adultos que no reciben diálisis" (Comunicado de prensa). Astellas . 27 de noviembre de 2020.
  7. ↑ "Información del producto Evrenzo" . Registro de la Unión de medicamentos . Consultado el 3 de marzo de 2023 .
  8. ↑ Zhou M, Hou J, Li Y, Mou S, Wang Z, Horch RE, et al. (abril de 2019). "El papel proangiogénico del estabilizador del factor inducible por hipoxia FG-4592 y su aplicación en un modelo de cámara de ingeniería de tejidos in vivo" . Scientific Reports . 9 (1) 6035. Bibcode : 2019NatSR...9.6035Z . doi : 10.1038/s41598-019-41924-5 . PMC 6465281. PMID 30988335 .   
  9. ^ Cygulska K, Wejner-Mik P, Plewka M, Figiel Ł, Chrzanowski Ł, Kasprzak JD (mayo de 2019). "Roxadustat: ¿otro fármaco que provoca hipertensión pulmonar? Informe del primer caso humano" . Archivos Polacos de Medicina Interna . 129 (5): 344– 345. doi : 10.20452/pamw.4445 . PMID 30758318 . 
  10. ↑ Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, et al. (septiembre de 2019). "Roxadustat para la anemia en pacientes con enfermedad renal que no reciben diálisis" . The New England Journal of Medicine . 381 (11): 1001– 1010. doi : 10.1056/NEJMoa1813599 . PMID 31340089 .  
  11. ↑ "FibroGen anuncia el resultado de la revisión del Comité Asesor de la FDA sobre roxadustat para el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica" . FibroGen (Comunicado de prensa) . Consultado el 15 de julio de 2021 .
  12. ↑ Sagonowsky E (15 de julio de 2021). "AstraZeneca y FibroGen sufren otro revés con roxadustat mientras el panel de la FDA solicita más datos de seguridad" . FiercePharma . Consultado el 16 de julio de 2021 .
  13. ↑ Liu A (7 de abril de 2021). "FibroGen admite haber manipulado los datos de seguridad de roxadustat, frustrando las esperanzas puestas en el fármaco contra la anemia desarrollado en colaboración con AZ" . Fierce Pharma . Consultado el 30 de octubre de 2022 .
  14. 1 2 Ingle S (12 de septiembre de 2023). "Simona Halep recibe una sanción de cuatro años sin poder jugar al tenis por infracciones antidopaje" . The Guardian . Consultado el 12 de septiembre de 2023 .
  15. ↑ Beuck S, Schänzer W, Thevis M (noviembre de 2012). "Estabilizadores del factor inducible por hipoxia y otros agentes estimulantes de la eritropoyesis de molécula pequeña en el análisis de dopaje actual y preventivo" . Drug Testing and Analysis . 4 (11): 830– 845. doi : 10.1002/dta.390 . PMID 22362605 . 
  16. ↑ Buisson C, Marchand A, Bailloux I, Lahaussois A, Martin L, Molina A (marzo de 2016). "Detección por LC-MS/MS del estabilizador de HIF FG-4592 utilizado como nuevo agente dopante: Investigación de un caso positivo". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis . 121 : 181–187 . doi : 10.1016/j.jpba.2016.01.029 . PMID 26808067 . 
  17. ↑ Eichner D, Van Wagoner RM, Brenner M, Chou J, Leigh S, Wright LR, et al. (noviembre de 2017). "Implementación del inhibidor de la prolil hidroxilasa Roxadustat (FG-4592) y sus principales metabolitos en los controles antidopaje de rutina" . Drug Testing and Analysis . 9 ( 11–12 ): 1768–1778 . doi : 10.1002/dta.2202 . PMID 28378453 .  
  18. ↑ MacInnes P (21 de octubre de 2022). "Simona Halep promete 'luchar por la verdad' tras dar positivo en un control antidopaje" . The Guardian . Consultado el 21 de octubre de 2022 .
  19. ↑ Carayol T (5 de marzo de 2024). "El 'triunfo de la verdad' de Simona Halep tras la significativa reducción de su sanción por dopaje" . The Guardian . Consultado el 6 de marzo de 2024 .
  20. ↑ Flick, AC, Leverett, CA, Ding, HX, McInturff, E., Fink, SJ, Helal, CJ, et al. (8 de octubre de 2020). "Enfoques sintéticos para nuevos fármacos aprobados durante 2018" . Journal of Medicinal Chemistry . 63 (19): 10652– 10704. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c00345 . 

Lecturas adicionales

  • Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, et  al. (septiembre de 2019). "Roxadustat para la anemia en pacientes con enfermedad renal que no reciben diálisis" . The New England Journal of Medicine . 381 (11): 1001– 1010. doi : 10.1056/nejmoa1813599 . PMID 31340089 . 
  • Hirota K (abril de 2021). " Inhibidores de la prolil hidroxilasa HIF-α y sus implicaciones para la biomedicina: una revisión exhaustiva" . Biomedicines . 9 (5): 468. doi : 10.3390/biomedicines9050468 . PMC 8146675. PMID 33923349 .