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FGL2

La proteína similar al fibrinógeno 2 , también conocida como FGL2 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FGL2 . [5] [6] Estructura FGL2 es una proteína ...

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La proteína similar al fibrinógeno 2 , también conocida como FGL2 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FGL2 . [5] [6]

Estructura

FGL2 es una proteína secretada de 439 aminoácidos que es similar a las cadenas β y γ del fibrinógeno . El extremo carboxilo terminal de la proteína codificada consiste en los dominios relacionados con el fibrinógeno (FRED). La proteína codificada forma un complejo tetramérico que se estabiliza mediante enlaces disulfuro entre cadenas . [5]

Función

Esta proteína puede desempeñar un papel en las funciones fisiológicas en los sitios mucosos.

FGL2 es una proteína que exhibe efectos pleiotrópicos dentro del cuerpo y es un importante regulador inmunológico de las respuestas innatas y adaptativas . [7] La ​​proteína existe como una proteína transmembrana Tipo II (con el extremo carboxiterminal en el lado extracelular de la membrana plasmática ) que se encuentra en la superficie de los macrófagos y las células endoteliales y puede ser secretada constitutivamente por las células T CD4 + y CD8 + . [7]

Variantes

Membrana unida

La FGL2 unida a la membrana (mFGL2) exhibe una actividad de protrombinasa , lo que resulta en la deposición de fibrina , trombosis vascular e inflamación tisular dentro de un tejido afectado, contribuyendo en gran medida al brazo innato de inmunidad. [8] A través de las acciones de mFGL2 de promover la trombosis vascular y la inflamación tisular, se lo ha implicado en la patogénesis de la hepatitis fulminante inducida por virus en infecciones agudas de hepatitis B. [9] La necrosis hepatocelular se produce rápidamente, debido a la capacidad de la proteína de la nucleocápside del VHB de regular positivamente de manera marcada la expresión de la protrombinasa mFGL2, lo que lleva a la deposición de fibrina dentro de las redes vasculares que suministran sangre al hígado. [9]

Secretado

Además de su secreción constitutiva por las células T CD4+ y CD8+, la forma secretada de FGL2 (sFGL2) puede ser secretada induciblemente por las células T reguladoras Foxp3 + CD4+ CD25 + (T reg s). Estas células T reg desempeñan un papel vital en la atenuación de la respuesta inmunitaria después de la eliminación de una infección para prevenir la inflamación estéril. Estas células también desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la autotolerancia al suprimir la activación y expansión de los linfocitos autorreactivos que pueden instigar la autoinmunidad. [ cita requerida ] 9 A través de sus funciones en la homeostasis inmunitaria, se ha demostrado que el agotamiento de la población de células T reg en modelos murinos de enfermedad conduce a respuestas inmunitarias mejoradas a una variedad de agentes infecciosos, incluido el virus de la hepatitis C (VHC). [ cita requerida ] 10 Además, se demostró que los pacientes con una infección crónica por VHC tenían recuentos más altos de células T reg en sangre periférica en comparación con controles tratados con éxito o sanos. [ cita requerida ] 11

El FGL2 secretado (sFGL2) desempeña un papel como regulador negativo de la respuesta inmune. sFGL2 inhibe la respuesta inmune adaptativa. Los ratones knock-out para FGL2 tienen células T que son hiperproliferativas. [10] sFGL2 es capaz de inhibir la proliferación de células T estimuladas por aloantígenos y esta inhibición se alivia mediante la adición de un anticuerpo monoclonal contra el dominio similar al fibrinógeno (FRED) de sFGL2. [ cita requerida ] 12 Cuando se analizaron los sobrenadantes de estos cultivos de células T, mostraron una polarización predominante de tipo Th2 con niveles de expresión regulados positivamente de interleucina-4 ( IL-4 ) e interleucina-10 ( IL-10 ). [ cita requerida ] 12 También hay niveles regulados a la baja de citocinas de tipo Th1 como la interleucina-2 ( IL-2 ) y el interferón γ ( IFN-γ ). [10] Esto demuestra que sFGL2 inhibe en gran medida la respuesta de tipo Th1 necesaria para activar los linfocitos citotóxicos para eliminar las infecciones por VHC. Además, sFGL2 puede inhibir la maduración de células dendríticas (DC) inmaduras al prevenir la translocación de NF-κB al núcleo y la posterior expresión de la molécula coestimuladora CD80 y el complejo mayor de histocompatibilidad II ( MHC II ). [10] Por lo tanto, sFGL2 puede contribuir a la actividad reguladora negativa exhibida por las células T reg .

sFGL2 actúa para reprimir la respuesta inmunitaria a través de su dominio FRED. La actividad inmunosupresora de sFGL2 se ha localizado en la región C-terminal que contiene el dominio FRED. El dominio FRED de sFGL2 comparte una homología significativa con los dominios relacionados con el fibrinógeno de potentes moléculas inmunorreguladoras como la citotaxina y la tenascina . [ cita requerida ] 12 Esto actúa para reprimir las respuestas inmunitarias al unirse al receptor inhibidor FC, FCγRIIB . Además, se ha descubierto que la proteína central del VHC aumenta los niveles de expresión de sFGL2 y hace que los linfocitos T CD4+ específicos del virus se inclinen en gran medida hacia un linaje Th2 , lo que permite el establecimiento de una infección crónica. [ cita requerida ] 13

Importancia clínica

La proteína 2 similar al fibrinógeno humano puede ser útil como biomarcador de la respuesta a la terapia antiviral . [11]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000127951 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039899 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: FGL2 similar al fibrinógeno 2".
  6. ^ Rüegg C, Pytela R (julio de 1995). "Secuencia de un transcrito humano expresado en linfocitos T y que codifica una proteína similar al fibrinógeno". Gene . 160 (2): 257–62. doi :10.1016/0378-1119(95)00240-7. PMID  7642106.
  7. ^ ab Marazzi S, Blum S, Hartmann R, Gundersen D, Schreyer M, Argraves S, von Fliedner V, Pytela R, Rüegg C (julio de 1998). "Caracterización de la fibroleucina humana, una proteína similar al fibrinógeno secretada por los linfocitos T". J. Immunol . 161 (1): 138–47. doi : 10.4049/jimmunol.161.1.138 . PMID:  9647217. S2CID  : 25946594.
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  9. ^ ab Shalev I, Wong KM, Foerster K, Zhu Y, Chan C, Maknojia A, Zhang J, Ma XZ, Yang XC, Gao JF, Liu H, Selzner N, Clark DA, Adeyi O, Phillips MJ, Gorczynski RR, Grant D, McGilvray I, Levy G (febrero de 2009). "La nueva molécula reguladora de células T CD4+CD25+, proteína similar al fibrinógeno 2, contribuye al resultado de la hepatitis viral fulminante murina". Hepatología . 49 (2): 387–97. doi :10.1002/hep.22684. PMID  19085958. S2CID  205867959.
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  11. ^ "FGL2/Fibroleukin y la infección por el virus de la hepatitis C: un predictor de la respuesta a la terapia antiviral". ClinicalTrials.gov . Consultado el 28 de marzo de 2009 .

[12] Chan CW et al. "La proteína soluble similar al fibrinógeno 2/fibroleucina exhibe propiedades inmunosupresoras: suprime la proliferación de células T e inhibe la maduración de células dendríticas derivadas de la médula ósea". J Immunol. 15 de abril de 2003;170(8):4036-44.

Lectura adicional

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  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
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