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Articulo de referencia

Monooxigenasa 3 que contiene flavina

La monooxigenasa 3 que contiene flavina ( FMO3 ), también conocida como dimetilanilina monooxigenasa [formadora de N-óxido] 3 y trimetilamina monooxigenasa , es una enzima flavo...

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La monooxigenasa 3 que contiene flavina ( FMO3 ), también conocida como dimetilanilina monooxigenasa [formadora de N-óxido] 3 y trimetilamina monooxigenasa , es una enzima flavoproteína ( EC 1.14.13.148 ) que en humanos está codificada por el gen FMO3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Esta enzima cataliza la siguiente reacción química , entre otras: [ 8 ]

La FMO3 es la principal isoenzima monooxigenasa que contiene flavina y que se expresa en el hígado de los adultos. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] La enzima FMO3 humana cataliza varios tipos de reacciones, entre ellas: la N -oxigenación de aminas primarias, secundarias y terciarias ; [ 9 ] [ 11 ] la S- oxigenación de compuestos nucleofílicos que contienen azufre ; [ 9 ] [ 11 ] y la 6-metilhidroxilación del agente anticancerígeno ácido dimetilxantenona acético ( DMXAA ). [ 9 ] [ 12 ]

La FMO3 es la enzima principal en humanos que cataliza la N- oxidación de la trimetilamina en N- óxido de trimetilamina; [ 8 ] [ 10 ] La FMO1 también lo hace, pero en mucha menor medida que la FMO3. [ 13 ] [ 14 ] Las deficiencias genéticas de la enzima FMO3 causan trimetilaminuria primaria , también conocida como "síndrome del olor a pescado". [ 8 ] [ 15 ] La FMO3 también está involucrada en el metabolismo de muchos xenobióticos (es decir, compuestos exógenos que normalmente no están presentes en el cuerpo), [ 9 ] [ 10 ] como la desaminación oxidativa de la anfetamina . [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]

Ligandos

Cáncer

Se ha observado que el gen FMO3 se regula a la baja de forma progresiva en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes grados de malignidad. [ 20 ] Por esta razón, es probable que FMO3 esté asociado con la tumorigénesis y podría ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino. [ 20 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026691 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (junio de 1993). "Localización de genes que codifican tres monooxigenasas distintas que contienen flavina en el cromosoma 1q humano". Genomics . 16 (1): 85–9 . doi : 10.1006/geno.1993.1144 . PMID 8486388 . 
  6. ↑ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (febrero de 1998). "Organización estructural del gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana (FMO3), el candidato preferido para el síndrome del olor a pescado, determinado directamente a partir del ADN genómico". Genomics . 46 (2): 260–7 . doi : 10.1006/geno.1997.5031 . PMID 9417913 . 
  7. ↑ "Gen Entrez: monooxigenasa 3 que contiene flavina FMO3" .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Trimetilamina monooxigenasa (Homo sapiens) | BRENDA . Universidad Técnica de Braunschweig. Julio de 2016. Recuperado el 18 de septiembre de 2016. La trimetilaminuria (síndrome del olor a pescado) se asocia con una N-oxidación hepática defectuosa de la trimetilamina derivada de la dieta, catalizada por una monooxigenasa que contiene flavina ... La deficiencia de FMO3 da como resultado trimetilaminuria o el síndrome del olor a pescado ... La isoenzima FMO3 regula la conversión de N,N,N-trimetilamina en su N-óxido y, por lo tanto, controla la liberación de N,N,N-trimetilamina volátil del individuo.  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Krueger SK, Williams DE (junio de 2005). " Monooxigenasas que contienen flavina en mamíferos: estructura/función, polimorfismos genéticos y papel en el metabolismo de fármacos" . Pharmacol . Ther . 106 (3): 357–387 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602. PMID 15922018. Una segunda precaución con respecto a la predicción de la especificidad del sustrato de la enzima FMO es que otros factores además del tamaño y la carga deben desempeñar un papel, pero estos parámetros no se comprenden bien. Un ejemplo es la alta selectividad observada con la FMO3 humana, en comparación con las otras enzimas FMO, en la N-oxigenación del importante sustrato constitutivo trimetilamina (Lang et al., 1998). ... La FMO humana más eficiente en la N-oxigenación de fenetilamina es la FMO3, la principal FMO presente en el hígado humano adulto; la Km está entre 90 y 200 μM (Lin y Cashman, 1997b). ... De particular importancia para esta revisión es que los individuos homocigotos para ciertas variantes alélicas de FMO3 (p. ej., variantes nulas) también demuestran un metabolismo alterado hacia otros sustratos de FMO, incluyendo ranitidina, nicotina, tiobenzamida y derivados de fenotiazina (Tabla 4; Cashman et al., 1995, 2000; Kang et al., 2000; Cashman, 2002; Park et al., 2002; Lattard et al., 2003a, 2003b). ... La activación metabólica de la etionamida por la FMO bacteriana es la misma que la activación de la tiobenzamida por la FMO de mamíferos para producir metabolitos sulfínicos y de ácido sulfínico hepatotóxicos. No es sorprendente que el laboratorio del Dr. Ortiz de Montellano y el nuestro hayan encontrado que la etionamida es un sustrato para FMO1, FMO2 y FMO3 humanos (observaciones no publicadas).                          Tabla 5: Fármacos y xenobióticos que contienen nitrógeno oxigenados por FMO Tabla 6: Fármacos y xenobióticos que contienen azufre oxigenados por FMO Tabla 7: Actividades de FMO que no implican oxigenación de azufre o nitrógeno
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Hisamuddin IM, Yang VW (junio de 2007). "Polimorfismos genéticos de la monooxigenasa 3 que contiene flavina humana: implicaciones para el metabolismo de fármacos y perspectivas clínicas" . Farmacogenómica . 8 ( 6): 635– 643. doi : 10.2217/14622416.8.6.635 . PMC 2213907. PMID 17559352. Se han utilizado otros sustratos de fármacos para análisis tanto in vitro como in vivo. ... FMO3 es la FMO expresada más abundantemente en el hígado humano adulto [12]. Su estructura y función y las implicaciones de sus polimorfismos se han estudiado ampliamente [8,12,13]. Esta enzima tiene una amplia especificidad de sustrato, incluidas las aminas terciarias derivadas de la dieta trimetilamina, tiramina y nicotina; fármacos de uso común, como cimetidina, ranitidina, clozapina, metimazol, itoprida, ketoconazol, tamoxifeno y sulfuro de sulindac; y agroquímicos, como organofosforados y carbamatos [14–22].   
  11. 1 2 3 4 5 Cashman JR (septiembre de 2000). "Monooxigenasa humana que contiene flavina: especificidad del sustrato y función en el metabolismo de fármacos". Curr. Drug Metab . 1 (2): 181– 191. doi : 10.2174/1389200003339135 . PMID 11465082. La FMO3 humana N-oxigena aminas primarias, secundarias y terciarias , mientras que la FMO1 humana solo es altamente eficiente en la N-oxigenación de aminas terciarias. Tanto la FMO1 humana como la FMO3 S-oxigenan una serie de sustratos nucleofílicos que contienen azufre y, en algunos casos, lo hacen con gran estereoselectividad. ... Para aminas con sustituyentes aromáticos más pequeños, como las fenetilaminas, a menudo estos compuestos son N-oxigenados eficientemente por la FMO3 humana. ... La formación de N-1'-óxido de (S)-nicotina también puede utilizarse como sonda altamente estereoselectiva de la función de la FMO3 humana en adultos fumadores. Finalmente, la S-oxigenación de cimetidina o la N-oxidación de ranitidina también pueden utilizarse como sondas funcionales de la FMO3 humana. Con la reciente observación del polimorfismo genético de la FMO3 humana y el fenotipo de metabolismo deficiente en ciertas poblaciones humanas, las variantes de la FMO3 humana podrían contribuir a reacciones adversas a medicamentos o a una respuesta clínica exagerada a ciertos fármacos.   
  12. 1 2 Zhou S, Kestell P, Paxton JW (julio de 2002). "6-metilhidroxilación del agente anticancerígeno ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA) por la monooxigenasa 3 que contiene flavina". Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 179– 183. doi : 10.1007/bf03190455 . PMID 12365199 . S2CID 21583717 . Solo FMO3 formó 6-OH-MXAA a una velocidad similar a la de los citocromos P-450 (CYP)1A2 expresados ​​a partir de ADNc. Los resultados de este estudio indican que la FMO3 humana tiene la capacidad de formar 6-OH-MXAA, pero desempeña un papel menos importante en esta reacción que la CYP1A2, que ha demostrado catalizar la formación de 6-OH-MXAA.  
  13. ↑ Tang WH, Hazen SL (octubre de 2014). "El papel contribuyente de la microbiota intestinal en la enfermedad cardiovascular" . J. Clin. Invest . 124 (10): 4204– 4211. doi : 10.1172/JCI72331 . PMC 4215189. PMID 25271725. En estudios recientes , cada uno de los miembros de la familia FMO fue clonado y expresado para determinar cuál poseía capacidad sintética para usar TMA como sustrato para generar TMAO. FMO1, FMO2 y FMO3 fueron capaces de formar TMAO, aunque la actividad específica de FMO3 fue al menos 10 veces mayor que la de los otros FMO (54). Además, la sobreexpresión de FMO3 en ratones aumentó significativamente los niveles plasmáticos de TMAO, mientras que el silenciamiento de FMO3 disminuyó los niveles de TMAO (54). Tanto en humanos como en ratones, se observó que la expresión hepática de FMO3 estaba reducida en los machos en comparación con las hembras (25, 54) y podía ser inducida por los ácidos biliares de la dieta a través de un mecanismo que involucra a FXR (54).  
  14. ↑ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). "Trimetilamina-N-óxido, un metabolito asociado con la aterosclerosis, exhibe una regulación genética y dietética compleja" . Cell Metab . 17 (1): 49– 60. doi : 10.1016/j.cmet.2012.12.011 . PMC 3771112. PMID 23312283. Los niveles circulantes de trimetilamina-N-óxido (TMAO) están fuertemente asociados con la aterosclerosis. Ahora examinamos los factores genéticos, dietéticos y hormonales que regulan los niveles de TMAO . Demostramos que dos miembros de la familia de la flavina monooxigenasa, FMO1 y FMO3, oxidan la trimetilamina (TMA), derivada del metabolismo de la colina por la flora intestinal, a TMAO. Además, mostramos que FMO3 presenta una actividad específica diez veces mayor que FMO1.  
  15. ↑ Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (1997). "Mutación de sentido erróneo en el gen de la monooxigenasa 3 que contiene flavina, FMO3, subyace al síndrome del olor a pescado". Nat . Genet . 17 (4): 491–4 . doi : 10.1038/ng1297-491 . PMID 9398858. S2CID 24732203 .  
  16. ↑ Glennon RA (2013). «Estimulantes fenilisopropilamínicos: agentes relacionados con la anfetamina» . En Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (eds.). Principios de química medicinal de Foye (7.ª ed.). Filadelfia, EE. UU.: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. págs. 646–648 . ISBN   978-1-60913-345-0. La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anorexígenas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39).  ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina es catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa.
  17. 1 2 3 Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (marzo de 1999). "N-oxigenación de anfetamina y metanfetamina por la monooxigenasa humana que contiene flavina (forma 3): papel en la bioactivación y desintoxicación". J. Pharmacol. Exp. Ther . 288 (3): 1251– 1260. doi : 10.1016/S0022-3565(24)38081-4 . PMID 10027866 . 
  18. 1 2 3 4 5 Robinson-Cohen C, Newitt R, Shen DD, Rettie AE, Kestenbaum BR, Himmelfarb J, Yeung CK (agosto de 2016). "Asociación de variantes de FMO3 y concentración de N-óxido de trimetilamina, progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con ERC" . PLOS ONE . 11 (8) e0161074. Bibcode : 2016PLoSO..1161074R . doi : 10.1371/journal.pone.0161074 . PMC 4981377. PMID 27513517. El TMAO se genera a partir de trimetilamina (TMA) mediante el metabolismo por la isoforma 3 de la monooxigenasa hepática que contiene flavina (FMO3). ... FMO3 cataliza la oxidación de catecolaminas o vasopresores liberadores de catecolaminas, incluyendo tiramina, feniletilamina, adrenalina y noradrenalina [32, 33].   
  19. ↑ Cashman JR, Xiong Y, Lin J, Verhagen H, Van Poppel G, Van Bladeren PJ, Larsen-Su S, Williams DE (septiembre de 1999). Inhibición in vitro e in vivo de la monooxigenasa humana que contiene flavina forma 3 (FMO3) en presencia de indoles dietéticos . Vol. 58. págs. 1047–1055 . doi : 10.1016/s0006-2952(99)00166-5 . PMID 10509757. Después de un período de adaptación de 3 semanas, 5 voluntarios continuaron con una dieta sin glucosinolatos durante 3 semanas (grupo de control), y otros 5 consumieron 300 g de coles de Bruselas cocidas por día (grupo de coles). La actividad de la monooxigenasa humana que contiene flavina se midió determinando los niveles de trimetilamina urinaria y N-óxido de trimetilamina. En el grupo de control se observaron proporciones similares de trimetilamina a N-óxido de trimetilamina, mientras que en el grupo de brotes las proporciones de trimetilamina a N-óxido de trimetilamina aumentaron de 2,6 a 3,2 veces, y por lo tanto la actividad funcional de la monooxigenasa que contiene flavina disminuyó significativamente.   {{cite encyclopedia}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  20. ^ Rotondo JC, Bosi S, Bassi C, Ferracin M, Lanza G, Gafà R, Magri E, Selvatici R, Torresani S, Marci R, Garutti P, Negrini M, Tognon M, Martini F (abril de 2015). "Cambios en la expresión genética en la progresión de la neoplasia cervical revelados por análisis de micromatrices de queratinocitos neoplásicos cervicales". Fisiol de células J. 230 (4): 802– 812. doi : 10.1002/jcp.24808 . hdl : 11392/2066612 . PMID 25205602 . S2CID 24986454 .  

Lecturas adicionales

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  • Cashman JR (2004). "Las implicaciones de los polimorfismos en las monooxigenasas que contienen flavina de mamíferos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Drug Discov. Today . 9 (13): 574– 81. doi : 10.1016/S1359-6446(04)03136-8 . PMID 15203093 . 
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