Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

FNDC5

La proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina tipo III , precursora de la irisina , es una glicoproteína transmembrana de tipo I codificada por el gen FNDC5 . [ 5 ] [ 6 ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina tipo III , precursora de la irisina , es una glicoproteína transmembrana de tipo I codificada por el gen FNDC5 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La irisina es una versión escindida de FNDC5, nombrada en honor a la diosa mensajera griega Iris . [ 7 ]

La proteína 5 que contiene el dominio de fibronectina es una proteína de membrana que comprende un dominio citoplasmático corto, un segmento transmembrana y un ectodominio que consiste en un dominio de fibronectina tipo III (FNIII) de ~100 kDa. [ 8 ]

Historia

FNDC5 fue descubierto por primera vez en 2002 durante una búsqueda genómica de dominios de fibronectina tipo III [ 9 ] e independientemente, en una búsqueda de proteínas peroxisomales . [ 5 ] [ 10 ]

Se propuso que el ectodominio se escindiera para dar una hormona peptídica soluble llamada irisina. Por separado, se propuso que la irisina es secretada por el músculo en respuesta al ejercicio, y puede mediar algunos efectos beneficiosos del ejercicio en humanos y se ha sugerido el potencial para generar pérdida de peso y bloquear la diabetes. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Otros cuestionaron estos hallazgos. [ 5 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Una revisión de 2021 destaca nuevos descubrimientos de la irisina en la función cerebral y la remodelación ósea, pero critica todos los estudios que utilizan ensayos de anticuerpos comerciales para medir las concentraciones de irisina. También plantea una pregunta sobre cómo una hormona del ejercicio podría surgir en la evolución. [ 21 ] Poco después, un estudio que utilizó ratones knockout FNDC5 , así como la elevación artificial de los niveles circulantes de irisina, demostró que la irisina confiere efectos cognitivos beneficiosos al ejercicio físico y que puede actuar como un mimético del ejercicio en ratones. Por lo tanto, se está investigando este sistema regulador para posibles intervenciones que mejoren la función cognitiva o alivien la enfermedad de Alzheimer . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Biosíntesis y secreción

El gen FNDC5 codifica una prohormona, una proteína de membrana de tipo I de paso único (humana, 212 aminoácidos ; ratón y rata, 209 aminoácidos) cuya expresión aumenta con el ejercicio muscular y que sufre un procesamiento postraduccional para generar irisina. La secuencia de la proteína incluye un péptido señal, un único dominio de fibronectina de tipo III y un dominio hidrofóbico C-terminal anclado a la membrana celular.

La producción de irisina es similar a la liberación de otras hormonas y polipéptidos con actividad hormonal, como el factor de crecimiento epidérmico y el TGF alfa , a partir de precursores transmembrana. Tras la eliminación del péptido señal N-terminal , este se escinde proteolíticamente de la porción C-terminal, se glicosila y se libera como una hormona de 112 aminoácidos (en humanos, los aminoácidos 32-143 de la proteína completa; en ratones y ratas, los aminoácidos 29-140) que comprende la mayor parte de la región de repetición FNIII. La proteasa/enzima responsable de la escisión de FNDC5 a su forma secretada, la irisina, aún no se ha identificado. [ 8 ]

La secuencia de irisina está altamente conservada en mamíferos; las secuencias humana y murina son idénticas. [ 7 ] Sin embargo, el codón de inicio de FNDC5 humano está mutado a ATA. Esto hace que FNDC5 humano se exprese potencialmente en dos versiones:

  • La versión completa con un inicio ATA, que se transcribe a solo el 1% del nivel de otros animales con el inicio ATG normal.
  • Una versión severamente truncada que comienza en la metionina-76 (Met-76). Esta versión no posee el péptido señal predicho necesario para el transporte fuera del citoplasma.

Un estudio de espectrometría de masas reportó niveles de irisina de aproximadamente 3  ng/ml en plasma humano, un nivel similar al de otras hormonas humanas clave, como la insulina. El mismo estudio reporta que la forma principal en plasma es la forma ATA, como se esperaba para la presencia del péptido señal. [ 8 ] No existe un estudio comparable sobre los niveles de irisina en otros animales.

En un estudio más reciente, Witmer et al. [ 25 ] aportan evidencia genómica y molecular complementaria para demostrar que Fndc5 (proteína precursora de la mioquina irisina) se traduce en humanos y ratones a partir de un codón de inicio ATG corriente arriba que había pasado desapercibido. Estos hallazgos respaldan aún más la probable existencia de irisina en humanos, revelando mecanismos más plausibles de traducción y procesamiento de la proteína Fndc5 en comparación con una posible expresión a partir de un codón de inicio ATA mutado e ineficiente.

Función

El ejercicio provoca una mayor expresión en el músculo del coactivador 1 alfa del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas ( PGC-1α ), que participa en la adaptación al ejercicio. En ratones, esto provoca la producción de la proteína FNDC5, que se escinde para dar lugar a un nuevo producto, la irisina. [ 7 ] [ 13 ] Debido a que su producción se produce mediante un mecanismo iniciado por la contracción muscular, la irisina se ha clasificado como una mioquina . [ 26 ]

Tejidos

Gordo

Basándose en los hallazgos de que FNDC5 induce la expresión de termogenina en las células grasas , la sobreexpresión de FNDC5 en el hígado de ratones previene el aumento de peso inducido por la dieta, y los niveles de ARNm de FNDC5 se elevan en muestras de músculo humano después del ejercicio, se ha propuesto que la irisina promueve la conversión de grasa blanca en grasa parda en humanos, lo que la convertiría en una hormona promotora de la salud. [ 11 ] [ 12 ] [ 27 ] Si bien esta propuesta ha sido cuestionada [ 28 ] por evidencia que encuentra que FNDC5 se regula positivamente solo en humanos ancianos muy activos, [ 18 ] literatura más reciente ha respaldado la hipótesis de que FNDC5 e irisina tienen un papel necesario en los beneficios relacionados con el ejercicio. [ 27 ] [ 6 ]

Huesos

En ratones, la irisina liberada por el músculo esquelético durante el ejercicio actúa directamente sobre el hueso aumentando la densidad mineral ósea cortical, el perímetro óseo y el momento polar de inercia. [ 29 ] La irisina regula la remodelación ósea [ 30 ] y el metabolismo óseo en modelos animales y humanos. [ 31 ]

Efectos cognitivos

Se ha demostrado que la irisina es un regulador crítico de los efectos cognitivos beneficiosos del ejercicio físico en roedores. [ 24 ]

Interacciones moleculares

Se sabe que FNDC5 interactúa con diversas moléculas. En los efectos relacionados con el ejercicio, PGC-1α induce la expresión del gen FNDC5 a través de la disponibilidad de ERRα , y el ejercicio conduce a una mayor transcripción de Pgc-1α y Errα, y por lo tanto, a una mayor transcripción de Fndc5. [ 15 ] Además, FNDC5 es un regulador positivo de la expresión de BDNF y puede influir en la expresión de BDNF en el cerebro incluso cuando se administra periféricamente mediante vectores adenovirales. [ 15 ]

La irisina promueve la conversión del tejido adiposo blanco (TAB) en tejido adiposo marrón (TAM) al aumentar la expresión de UCP1 . [ 7 ] Un estudio in vitro de 2016 sobre tejido de células de grasa blanca y marrón encontró una regulación positiva dependiente de la dosis de una proteína llamada UCP1 que contribuye al pardeamiento de la grasa blanca y encontró otros marcadores que indicarían que las células blancas se estaban pardeando y que las células grasas eran más activas metabólicamente. Muchas de las células madre se convirtieron en un tipo de célula que madura en hueso. El tejido tratado con irisina produjo aproximadamente un 40 por ciento menos de células grasas maduras. [ 7 ]

La irisina también interactúa con el BDNF en términos de regulación de sus niveles en el cerebro. [ 15 ] [ 32 ] En un estudio reciente, se observó que la expresión de BDNF en las células nerviosas primarias del hipocampo disminuía a medida que aumentaban la concentración de glucosa y el tiempo de exposición a la glucosa, o en condiciones de ratas diabéticas. La vitalidad de estas células nerviosas primarias del hipocampo de ratas diabéticas disminuyó marcadamente cuando los niveles de BDNF eran bajos, pero mejoró después del tratamiento con irisina. Por lo tanto, se encontró que la irisina regula positivamente la expresión de BDNF e influye negativamente en los niveles de GHbA1c (hemoglobina glicosilada humana A1c) y AGEs , lo que sugiere que la irisina influye en la disfunción cognitiva en ratas con diabetes tipo 2 al regular la expresión de BDNF y el glucometabolismo. [ 32 ] Parece que estas proteínas están conectadas y relacionadas entre sí en términos de enfermedades cardiovasculares/metabólicas, como la hipertensión y la diabetes .

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000160097 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000001334 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Erickson HP (octubre de 2013). "Irisina y FNDC5 en retrospectiva: ¿Una hormona del ejercicio o un receptor transmembrana?" . Adipocyte . 2 ( 4): 289– 293. doi : 10.4161/adip.26082 . PMC 3774709. PMID 24052909 .  
  6. 1 2 Farrash W, Brook M, Crossland H, Phillips BE, Cegielski J, Wilkinson DJ, et al. (junio de 2020). "Impactos de la sobreexpresión de Fndc5/irisina en las extremidades posteriores de la rata sobre el metabolismo del tejido muscular y adiposo" . American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 318 (6): E943– E955. doi : 10.1152/ajpendo.00034.2020 . PMC 7311674. PMID 32369414 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. (enero de 2012). "Una mioquina dependiente de PGC1-α que impulsa el desarrollo de grasa blanca similar a la grasa parda y la termogénesis" . Nature . 481 ( 7382): 463– 468. Bibcode : 2012Natur.481..463B . doi : 10.1038/nature10777 . PMC 3522098. PMID 22237023 .   
  8. 1 2 3 Jedrychowski MP, Wrann CD, Paulo JA, Gerber KK, Szpyt J, Robinson MM, et al. (octubre de 2015). " Detección y cuantificación de irisina humana circulante mediante espectrometría de masas en tándem" . Cell Metabolism . 22 (4): 734– 740. doi : 10.1016/j.cmet.2015.08.001 . PMC 4802359. PMID 26278051 .   
  9. ↑ Teufel A, Malik N, Mukhopadhyay M, Westphal H (septiembre de 2002). "Frcp1 y Frcp2, dos nuevos genes que contienen repeticiones de fibronectina tipo III". Gene . 297 ( 1–2 ): 79–83 . doi : 10.1016/S0378-1119(02)00828-4 . PMID 12384288 . 
  10. ↑ Ferrer-Martínez A, Ruiz-Lozano P, Chien KR (junio de 2002). "PeP de ratón: una nueva proteína peroxisomal vinculada a la diferenciación y el desarrollo de mioblastos" . Developmental Dynamics . 224 (2): 154–167 . doi : 10.1002/dvdy.10099 . PMID 12112469. S2CID 42445530 .  
  11. 1 2 Courage KH. "Una hormona recientemente descubierta potencia los efectos del ejercicio y podría ayudar a prevenir la diabetes" . Observaciones. Scientific American . Consultado el 12 de enero de 2012 .
  12. 1 2 Park A (8 de abril de 2009). "Grasa parda: ¿una grasa que ayuda a perder peso?" . Salud y ciencia. Time . Archivado del original el 11 de abril de 2009. Recuperado el 12 de enero de 2012 .
  13. 1 2 Reynolds G (11 de enero de 2012). "La hormona del ejercicio podría combatir la obesidad y la diabetes" . Well. The New York Times . Consultado el 12 de enero de 2012 .
  14. ↑ Zhang Y, Li R, Meng Y, Li S, Donelan W, Zhao Y, et al. (febrero de 2014). "La irisina estimula el pardeamiento de los adipocitos blancos a través de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 MAP quinasa y ERK MAP quinasa" . Diabetes . 63 (2): 514– 525. doi : 10.2337/db13-1106 . PMID 24150604 .  
  15. 1 2 3 4 Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D, et al. (noviembre de 2013). " El ejercicio induce BDNF hipocampal a través de una vía PGC-1α/FNDC5" . Cell Metabolism . 18 (5): 649– 659. doi : 10.1016/j.cmet.2013.09.008 . PMC 3980968. PMID 24120943 .   
  16. ↑ Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH, et al. (julio de 2012). " Los adipocitos beige son un tipo distinto de célula grasa termogénica en ratones y humanos" . Cell . 150 (2): 366–376 . doi : 10.1016/j.cell.2012.05.016 . PMC 3402601. PMID 22796012 .   
  17. ↑ Zhang Y, Xie C, Wang H, Foss RM, Clare M, George EV, et al. (agosto de 2016). "La irisina ejerce efectos duales sobre el pardeamiento y la adipogénesis de los adipocitos blancos humanos". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 311 (2): E530– E541. doi : 10.1152/ajpendo.00094.2016 . PMID 27436609 . S2CID 3433786 .   
  18. 1 2 Timmons JA, Baar K, Davidsen PK, Atherton PJ (agosto de 2012). "¿Es la irisina un gen del ejercicio humano?". Nature . 488 ( 7413): E9-10, discusión E10-1. Bibcode : 2012Natur.488E...9T . doi : 10.1038/nature11364 . PMID 22932392. S2CID 4415979 .  
  19. ↑ Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, et al. (marzo de 2015). "Irisina: un mito más que una mioquina inducible por el ejercicio" . Scientific Reports . 5 : 8889. Bibcode : 2015NatSR...5E8889A . doi : 10.1038/srep08889 . PMC 4352853. PMID 25749243 .   
  20. ^ Raschke S, Elsen M, Gassenhuber H, Sommerfeld M, Schwahn U, Brockmann B, et al. (2013). López-Lluch G (ed.). "Evidencia contra un efecto beneficioso de la irisina en humanos" . MÁS UNO . 8 (9) e73680. Código Bib : 2013PLoSO...873680R . doi : 10.1371/journal.pone.0073680 . PMC 3770677 . PMID 24040023 .   
  21. ↑ Maak S, Norheim F, Drevon CA, Erickson HP (julio de 2021). "Avances y desafíos en la biología de FNDC5 e irisina" . Endocrine Reviews . 42 (4): 436– 456. doi : 10.1210/endrev/bnab003 . PMC 8284618. PMID 33493316 .  
  22. ↑ "Se ha descubierto que la hormona irisina confiere beneficios del ejercicio a la función cognitiva" . medicalxpress.com . Consultado el 21 de septiembre de 2021 .
  23. ↑ Reynolds G (25 de agosto de 2021). "Cómo el ejercicio puede ayudar a mantener nuestra memoria aguda" . The New York Times . Consultado el 21 de septiembre de 2021 .
  24. 1 2 Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF, et al. (agosto de 2021). " La hormona del ejercicio irisina es un regulador crítico de la función cognitiva" . Nature Metabolism . 3 (8): 1058– 1070. doi : 10.1038/s42255-021-00438-z . PMC 10317538. PMID 34417591. S2CID 237254736 .    
  25. ↑ Witmer NH, Linzer CR y Boudreau RL (mayo de 2024). "Fndc5 se traduce a partir de un codón de inicio ATG corriente arriba y se escinde para producir la proteína precursora de la mioquina irisina en humanos y ratones" . Cell Metabolism . 36 (5): 879–881 . doi : 10.1016/j.cmet.2024.02.008 . PMC 11555857. PMID 38471509 .  
  26. ↑ Pedersen BK, Febbraio MA (octubre de 2008). "El músculo como órgano endocrino: enfoque en la interleucina-6 derivada del músculo". Physiological Reviews . 88 (4): 1379– 1406. doi : 10.1152/physrev.90100.2007 . PMID 18923185 . 
  27. 1 2 Xiong Y, Wu Z, Zhang B, Wang C, Mao F, Liu X, et al. (mayo de 2019). "La pérdida de función de Fndc5 atenúa el pardeamiento del tejido adiposo blanco inducido por el ejercicio en ratones" . FASEB Journal . 33 (5): 5876– 5886. doi : 10.1096/fj.201801754RR . PMID 30721625. S2CID 73444056 .   
  28. ↑ Servick K (marzo de 2015). "Biomedicina. Problemas para la 'hormona del ejercicio'"" . Science . 347 (6228): 1299. doi : 10.1126/science.347.6228.1299 . PMID 25792309 . 
  29. ↑ Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, et al. (septiembre de 2015). "La mioquina irisina aumenta la masa ósea cortical" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (39): 12157– 12162. Bibcode : 2015PNAS..11212157C . doi : 10.1073/pnas.1516622112 . PMC 4593131. PMID 26374841 .   
  30. ↑ Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K, et al. (diciembre de 2018). "La irisina media efectos sobre el hueso y la grasa a través de los receptores de integrina αV" . Cell . 175 (7): 1756–1768.e17. doi : 10.1530/ey.16.15.15 . PMC 6298040. PMID 30550785 .   
  31. ↑ Colaianni G, Sanesi L, Storlino G, Brunetti G, Colucci S, Grano M (mayo de 2019). "Irisina y hueso: desde estudios preclínicos hasta la evaluación de sus niveles circulantes en diferentes poblaciones de sujetos humanos" . Cells . 8 ( 5): 451. doi : 10.3390/cells8050451 . PMC 6562988. PMID 31091695 .  
  32. 1 2 Huang L, Yan S, Luo L, Yang L (febrero de 2019). "La irisina regula la expresión de BDNF y el metabolismo de la glucosa en ratas diabéticas" . Molecular Medicine Reports . 19 (2): 1074– 1082. doi : 10.3892/mmr.2018.9743 . PMC 6323232. PMID 30569121 .