Termogenina

La termogenina (denominada proteína desacoplante por sus descubridores y ahora conocida como proteína desacoplante 1 o UCP1 ) ^{[ 5 ]} es una proteína transportadora mitocondrial que se encuentra en el tejido adiposo marrón (TAM). Se utiliza para generar calor mediante termogénesis sin escalofríos y contribuye cuantitativamente de forma importante a contrarrestar la pérdida de calor en los bebés, que de otro modo se produciría debido a su elevada relación superficie-volumen.

La estructura atómica de la proteína desacoplante 1 humana UCP1 se ha resuelto mediante microscopía crioelectrónica. ^{[ 6 ]} La estructura presenta el plegamiento típico de un miembro de la familia SLC25. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La UCP1 se mantiene en un estado citoplasmático abierto mediante guanosina trifosfato de forma dependiente del pH, lo que impide la fuga de protones. ^{[ 6 ]}

La UCP1 pertenece a la familia UCP, proteínas transmembrana que disminuyen el gradiente de protones generado en la fosforilación oxidativa. Lo hacen aumentando la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, lo que permite que los protones bombeados al espacio intermembrana regresen a la matriz mitocondrial, disipando así el gradiente de protones. La generación de calor mediada por UCP1 en la grasa parda desacopla la cadena respiratoria, permitiendo una rápida oxidación del sustrato con una baja tasa de producción de ATP. La UCP1 está relacionada con otros transportadores de metabolitos mitocondriales, como el translocador de nucleótidos de adenina, un canal de protones en la membrana mitocondrial interna que permite la translocación de protones desde el espacio intermembrana mitocondrial a la matriz mitocondrial . La UCP1 se restringe al tejido adiposo pardo , donde proporciona un mecanismo para la enorme capacidad de generación de calor de este tejido.

La UCP1 se activa en la célula de grasa parda por ácidos grasos y se inhibe por nucleótidos. ^{[ 9 ]} Los ácidos grasos se liberan mediante la siguiente cascada de señalización: Las terminaciones del sistema nervioso simpático liberan norepinefrina sobre un receptor adrenérgico beta-3 en la membrana plasmática . Esto activa la adenilil ciclasa , que cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico (AMPc). El AMPc activa la proteína quinasa A , lo que provoca que sus subunidades C activas se liberen de sus subunidades R reguladoras. La proteína quinasa A activa, a su vez, fosforila la lipasa de triacilglicerol , activándola. La lipasa convierte los triacilgliceroles en ácidos grasos libres, que activan la UCP1, superando la inhibición causada por los nucleótidos de purina ( GDP y ADP ). Durante la finalización de la termogénesis, la termogenina se inactiva y los ácidos grasos residuales se eliminan mediante oxidación, lo que permite que la célula retome su estado normal de conservación de energía.

UCP1 es muy similar a la proteína transportadora de ATP/ADP, o translocador de nucleótidos de adenina ( ANT ). ^{[ 10 ] [ 11 ]} El modelo de acceso alternante propuesto para UCP1 se basa en el mecanismo similar de ANT. ^{[ 12 ]} El sustrato ingresa a la proteína UCP1 semiabierta desde el lado citoplasmático de la membrana, la proteína cierra el lado citoplasmático para que el sustrato quede encerrado en la proteína, y luego el lado de la matriz de la proteína se abre, permitiendo que el sustrato se libere en la matriz mitocondrial . La apertura y el cierre de la proteína se logran mediante el fortalecimiento y el debilitamiento de los puentes salinos en la superficie de la membrana de la proteína. La justificación para este modelo de UCP1 sobre ANT se encuentra en los muchos residuos conservados entre las dos proteínas que participan activamente en el transporte del sustrato a través de la membrana. Ambas proteínas son proteínas de membrana integrales , localizadas en la membrana mitocondrial interna, y tienen un patrón similar de puentes salinos, residuos de prolina y aminoácidos hidrofóbicos o aromáticos que pueden cerrarse o abrirse cuando se encuentran en estado citoplasmático o de matriz. ^{[ 10 ]}

La UCP1 se expresa en el tejido adiposo marrón, que funcionalmente se encuentra solo en los euterios . El gen UCP1, o termogenina, probablemente surgió en un ancestro de los vertebrados modernos , pero inicialmente no permitió que nuestro ancestro vertebrado utilizara la termogénesis sin escalofríos para generar calor. No fue hasta que la generación de calor fue seleccionada adaptativamente en los descendientes de mamíferos placentarios de este ancestro común que la UCP1 evolucionó su función actual en el tejido adiposo marrón para proporcionar calor adicional. ^{[ 13 ]} Si bien la UCP1 desempeña un papel termogénico clave en una amplia gama de mamíferos placentarios, particularmente aquellos con un tamaño corporal pequeño y aquellos que hibernan, el gen UCP1 ha perdido funcionalidad en varios linajes de cuerpo grande (por ejemplo, caballos , elefantes , vacas marinas , ballenas y damanes ) y linajes con tasas metabólicas bajas (por ejemplo , pangolines , armadillos , perezosos y osos hormigueros ). ^{[ 14 ]} Descubrimientos recientes de ortólogos de UCP1 que no generan calor en peces y marsupiales , otros descendientes del ancestro de los vertebrados modernos, muestran que este gen se transmitió a todos los vertebrados modernos, pero aparte de los mamíferos placentarios, ninguno tiene capacidad de producir calor. ^{[ 15 ]} Esto sugiere además que UCP1 tenía un propósito original diferente y, de hecho, los análisis filogenéticos y de secuencia indican que UCP1 es probablemente una forma mutada de una proteína transportadora de dicarboxilato que se adaptó para la termogénesis en los mamíferos placentarios. ^{[ 16 ]}

En la década de 1960, los investigadores que estudiaban el tejido adiposo marrón descubrieron que, además de producir más calor que otros tejidos, este tejido parecía provocar un cortocircuito o desacoplamiento de la respiración. ^{[ 17 ]} La proteína desacoplante 1 fue descubierta en 1976 por David G. Nicholls , Vibeke Bernson y Gillian Heaton , y el descubrimiento se publicó en 1978, demostrándose que era la proteína responsable de este efecto de desacoplamiento. ^{[ 18 ]} Posteriormente, la UCP1 se purificó por primera vez en 1980 y se clonó por primera vez en 1988. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

La proteína desacoplante dos (UCP2), homóloga de la UCP1, fue identificada en 1997. La UCP2 se localiza en una amplia variedad de tejidos y se cree que participa en la regulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS). En la última década, se han identificado tres homólogos adicionales de la UCP1: la UCP3 , la UCP4 y la UCP5 (también conocida como BMCP1 o SLC25A14).

Los métodos para administrar UCP1 a las células mediante terapia de transferencia genética o métodos para su regulación positiva han sido una línea de investigación importante en el tratamiento de la obesidad, debido a su capacidad para disipar el exceso de reservas metabólicas. ^{[ 21 ]}

• 2,4-Dinitrofenol (un transportador de protones sintético de molécula pequeña con efectos similares)

• Esperanza de pastilla antiobesidad a base de algas marinas (BBC - Se menciona la termogenina como parte del proceso)
• termogenina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.