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FOXA2

La proteína Forkhead box A2 (FOXA2) , también conocida como factor nuclear de hepatocitos 3-beta (HNF-3B) , es un factor de transcripción que desempeña un papel importante duran...

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La proteína Forkhead box A2 (FOXA2) , también conocida como factor nuclear de hepatocitos 3-beta (HNF-3B) , es un factor de transcripción que desempeña un papel importante durante el desarrollo, en los tejidos maduros y, cuando está desregulado o mutado, también en el cáncer. [ 5 ]

Estructura

FOXA2 pertenece a una subfamilia de factores de transcripción Forkhead box (FOX), cuyos otros miembros son FOXA1 y FOXA3. Esta subfamilia de proteínas FOX de mamíferos se identificó inicialmente por su capacidad de unirse al ADN en extractos nucleares de hígado de rata. Por lo tanto, las proteínas se denominaron originalmente factor nuclear de hepatocitos 3 alfa, beta y gamma. [ 6 ] Estos factores de transcripción contienen un dominio forkhead (también conocido como dominio de hélice alada) flanqueado por secuencias necesarias para la localización nuclear. [ 7 ] Sus extremos N y C también están conservados y funcionan como dominios de transactivación. [ 8 ] [ 9 ]

Funciones

Los factores de transcripción FOXA poseen una propiedad " pionera ", es decir, pueden unirse directamente a la cromatina condensada. [ 5 ] Esta característica se ha observado tanto in vitro como in vivo , donde los factores de transcripción FOXA pueden unirse a secuencias de ADN diana unidas a nucleosomas. [ 10 ] [ 11 ] La propiedad pionera es conferida por el dominio de unión al ADN altamente conservado de los factores, que es estructuralmente similar a las histonas de enlace H1 y H5. [ 12 ] [ 13 ] Esta característica permite a FOXA2 acceder a la cromatina cerrada y desplazar las histonas de enlace. De esta manera, FOXA2 promueve la apertura local de la cromatina, permite el reclutamiento de histonas alternativas y facilita la unión posterior de otros factores de transcripción. [ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] Por lo tanto, FOXA2 tiene funciones importantes en la especificación del tipo celular al promover la accesibilidad de la cromatina para la unión de factores específicos de linaje o tejido. [ 16 ] Los factores FOXA también facilitan el mantenimiento de la identidad celular al marcar genes específicos del tipo celular para que estos genes puedan reactivarse rápidamente después de la citocinesis. [ 17 ] Un ejemplo es que la expresión ectópica de FOXA2 junto con HNF4A impulsa la transdiferenciación de fibroblastos a células similares a hepatocitos. [ 18 ]

De acuerdo con su función como factor de transcripción pionero, FOXA2 se expresa en el desarrollo temprano y es esencial para el desarrollo y la homeostasis de varios tipos de células y tejidos. En ratones, la expresión de Foxa2 emerge en la línea primitiva y el nódulo en el día embrionario (E) 6.5, y en el mesodermo y el endodermo definitivo en E7.5. [ 19 ] [ 20 ] Su expresión se mantiene posteriormente en tejidos derivados del endodermo, incluyendo el páncreas, el hígado, la próstata, la tiroides y el pulmón, a lo largo del desarrollo y en tejidos maduros. [ 7 ] Además, Foxa2 se expresa en tejidos neurales derivados del ectodermo . [ 21 ] La eliminación de Foxa2 es letal embrionariamente para los ratones, que mueren entre E10 y E11 y muestran defectos en las tres capas germinales. [ 22 ] [ 23 ] Los ratones con heterocigosidad para la eliminación de Foxa2 son viables y exhiben un fenotipo similar a la enfermedad de Parkinson al envejecer. [ 24 ] Los estudios de eliminación condicional muestran que Foxa2 es importante para la formación de islotes pancreáticos y la maduración de las células alfa y beta, siendo así esencial para la homeostasis de la glucosa. [ 25 ] [ 26 ]

La desregulación de los factores de transcripción FOXA se ha relacionado con varios tipos de cáncer humano, incluyendo la leucemia mieloide aguda y el cáncer de esófago, pulmón, tiroides, páncreas, mama y próstata. [ 27 ] Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen FOXA2 están asociados con el carcinoma hepatocelular, especialmente en varones. Esta asociación se ha replicado en ratones y puede depender de la regulación mediada por el receptor de andrógenos. [ 28 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000125798 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000037025 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  7. 1 2 Friedman JR, Kaestner KH (octubre de 2006). "La familia Foxa de factores de transcripción en el desarrollo y el metabolismo" . Cellular and Molecular Life Sciences . 63 ( 19–20 ): 2317–28 . doi : 10.1007/s00018-006-6095-6 . PMC 11136376. PMID 16909212. S2CID 12385486 .   
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .