FOXRED1

La proteína 1 que contiene el dominio oxidorreductasa dependiente de FAD (FOXRED1), también conocida como H17 o FP634 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen FOXRED1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} FOXRED1 es una oxidorreductasa y chaperona molecular específica del complejo I involucrada en el ensamblaje y estabilización de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona), también conocida como complejo I , que se encuentra en la membrana interna mitocondrial y es el mayor de los cinco complejos de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Las mutaciones en FOXRED1 se han asociado con el síndrome de Leigh ^{[ 10 ] [ 11 ]} y la encefalopatía mitocondrial de inicio infantil . ^{[ 8 ]}

FOXRED1 se localiza en el brazo q del cromosoma 11 en la posición 14.2 y tiene 12 exones . ^{[ 5 ]} El gen FOXRED1 produce una proteína de 53.8 kDa compuesta por 486 aminoácidos . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Se han observado variantes de transcripción con empalme alternativo para este gen. ^{[ 5 ]}

FOXRED1 contiene un dominio de unión a FAD oxidorreductasa y es homólogo a las proteínas de unión a FAD dimetilglicina deshidrogenasa , sarcosina deshidrogenasa , L-pipecol ácido oxidasa, sarcosina oxidasa peroxisomal y subunidad reguladora de la piruvato deshidrogenasa . Las similitudes estructurales de FOXRED1 con la sarcosina oxidasa (MSOX) predicen que los residuos de tirosina Y410 y Y411 forman el sitio de unión covalente de FAD. Además, se cree que una fracción fenilo en p.  359 es crítica para la función. ^{[ 8 ] [ 10 ]} Finalmente, FOXRED1 es una proteína dirigida a la matriz que se cree que se importa a través de la presencia de un potencial de membrana mitocondrial en lugar de a través de una señal de direccionamiento escindible. ^{[ 10 ]} Sin embargo, otros sugieren que contiene una secuencia de localización mitocondrial N-terminal de 23 aminoácidos y que esta secuencia se escinde al entrar para formar la proteína madura. ^{[ 8 ]}

El gen FOXRED1 codifica una enzima que se localiza en las mitocondrias y que ayuda en el ensamblaje y estabilización de la NADH:ubiquinona oxidorreductasa, una enzima grande multisubunitaria en la cadena respiratoria mitocondrial . ^{[ 5 ] [ 10 ]} La NADH:ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) está involucrada en varias actividades fisiológicas en la célula, incluido el transporte de metabolitos y la síntesis de ATP . El complejo I cataliza la transferencia de electrones de NADH a ubiquinona (coenzima Q) en el primer paso de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que resulta en la translocación de protones a través de la membrana mitocondrial interna . ^{[ 14 ]} La proteína codificada por FOXRED1 es una oxidorreductasa y chaperona molecular específica del complejo I. Desempeña un papel en las etapas intermedias y tardías del ensamblaje intermedio del complejo I y es importante para el ensamblaje, la estabilización y la función del complejo I. Se propone que FOXRED1 funciona en un complejo con la subunidad central NDUFS3, así como con las subunidades accesorias NDUFA5 , NDUFA10 , NDUFB10 y NDUFS5 . ^{[ 10 ]}

Las mutaciones en FOXRED1 pueden provocar deficiencias mitocondriales y trastornos asociados. Un trastorno de la cadena respiratoria mitocondrial puede causar una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde una enfermedad neonatal letal hasta trastornos neurodegenerativos de inicio en la edad adulta . Los fenotipos incluyen macrocefalia con leucodistrofia progresiva, encefalopatía no específica , cardiomiopatía , miopatía , enfermedad hepática , síndrome de Leigh , neuropatía óptica hereditaria de Leber y algunas formas de enfermedad de Parkinson . ^{[ 9 ]} Las mutaciones patogénicas de FOXRED1 han incluido c.1054C>T; p.R352W, c.694C>T; p.Q232X y c.1289A>G; p.N430S. Los síntomas debidos a estas mutaciones han incluido acidosis láctica , cardiomiopatía hipertrófica y atrofia óptica . Clínicamente, estas variantes se han asociado con el síndrome de Leigh ^{[ 10 ] [ 11 ]} y la encefalopatía mitocondrial de inicio infantil. ^{[ 8 ]} La supervivencia con mutaciones en FOXRED1 parece ser más común que en otras deficiencias del complejo I y la sobreexpresión de formas mutantes puede conducir a la recuperación de la actividad del complejo I, lo que indica que la actividad de FOXRED1 puede compensarse hasta cierto punto. ^{[ 10 ]}

FOXRED1 co-inmunoprecipita con las subunidades del complejo I NDUFB10 , NDUFS5 , NDUFA10 , NDUFA8 , NDUFS3 y NDUFA5 y puede estar asociado con la maquinaria de importación Tom20, Tom22 y MPP, así como con las chaperonas mtHsp70, Hsp60 y Hsp10 . ^{[ 10 ]} Además de los co-complejos y las posibles asociaciones, se ha confirmado que FOXRED1 tiene interacciones proteína-proteína con EXOSC10 . ^{[ 15 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .