Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Fiebre mediterránea familiar

La fiebre mediterránea familiar ( FMF ) es un trastorno inflamatorio hereditario . [ 3 ] : 149 La FMF es una enfermedad autoinflamatoria causada por mutaciones en el gen de la f...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La fiebre mediterránea familiar ( FMF ) es un trastorno inflamatorio hereditario . [ 3 ] : 149 La FMF es una enfermedad autoinflamatoria causada por mutaciones en el gen de la fiebre mediterránea (MEFV), que codifica una proteína de 781 aminoácidos llamada pirina . [ 4 ] Si bien todos los grupos étnicos son susceptibles a la FMF, generalmente ocurre en personas de origen mediterráneo , incluidos los levantinos , los judíos sefardíes , los judíos mizrajíes , los judíos asquenazíes , [ 5 ] [ 6 ] asirios , armenios , azerbaiyanos , drusos , kurdos , griegos , turcos e italianos . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

El trastorno ha recibido varios nombres, entre ellos poliserositis paroxística familiar, peritonitis periódica , poliserositis recurrente, peritonitis paroxística benigna, enfermedad periódica o fiebre periódica, enfermedad periódica de Reimann o síndrome de Reimann, enfermedad de Siegal-Cattan-Mamou y enfermedad periódica de Wolff. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Cabe señalar que "fiebre periódica" también puede referirse a cualquiera de los síndromes de fiebre periódica .

Signos y síntomas

Ataques

Existen siete tipos de ataques. El noventa por ciento de los pacientes sufren su primer ataque antes de cumplir los dieciocho años. Todos se desarrollan en un lapso de dos a cuatro horas y duran entre seis horas y cinco días. La mayoría de los ataques incluyen fiebre . [ 2 ]

  1. Los ataques abdominales, caracterizados por dolor abdominal , afectan todo el abdomen y presentan signos de peritonitis (inflamación de la mucosa abdominal), además de dolor abdominal agudo similar al de la apendicitis . Ocurren en el 95 % de los pacientes y pueden derivar en una laparotomía innecesaria . Se han descrito ataques incompletos, con sensibilidad local y análisis de sangre normales.
  2. Los ataques articulares se producen principalmente en las articulaciones grandes, sobre todo en las piernas. Normalmente, solo se ve afectada una articulación. El 75% de los pacientes con FMF experimentan ataques articulares.
  3. Chest attacks include pleuritis (inflammation of the pleura) and pericarditis (inflammation of the pericardium). Pleuritis occurs in 40 percent of patients and makes it difficult to breathe or lie flat, but pericarditis is rare.
  4. Scrotal attacks due to inflammation of the tunica vaginalis are somewhat rare but may be mistaken for testicular torsion.
  5. Myalgia (rare in isolation)
  6. Erysipeloid rashes (a skin reaction on the legs that can mimic cellulitis, rare in isolation)
    Erysipeloid rashes in familial Mediterranean fever

Diagnostic criteria

Various diagnostic criteria have been set, but the Tel-Hashomer clinical criteria are widely recognized. It has more than 95 percent and 97 percent sensitivity and specificity, respectively.[14]

For the criteria, typical attacks consist of all the following: recurrent (three or more episodes), febrile (rectal temperature of at least 38 °C), painful inflammation, and a short duration of 12 to 72 hours.[15]

Incomplete attacks (must be recurrent) differ from typical attacks in at least one feature as follows: temperature less than 38 °C, attack duration longer or shorter than specified (but no less than six hours and no more than seven days), localized abdominal attacks, no signs of peritonitis during the attacks, and arthritis in a location other than the hip, knee or ankle.[15]

Complications

AA-amyloidosis with kidney failure may develop without overt crises. AA amyloid protein is produced in very large quantities during attacks and at a low rate between them, accumulating mainly in the kidney, heart, spleen, gastrointestinal tract, and thyroid.[2]

There appears to be an increased risk of certain vasculitis-related diseases[16] (e.g., Henoch–Schönlein purpura, polyarteritis nodosa, and Behçet's disease), spondylarthropathy, prolonged arthritis of certain joints, and protracted myalgia.[2]

Genetics

El gen MEFV se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). Numerosas mutaciones de este gen pueden causar la enfermedad. Es improbable que una sola mutación provoque la afección. Para un diagnóstico genético de FMF se requieren dos mutaciones (una de cada progenitor o dos mutaciones diferentes, una de cada progenitor), aunque una minoría de los casos diagnosticados clínicamente presenta solo una mutación. [ 1 ] La mayoría de las personas que cumplen con los criterios para el diagnóstico genético de FMF permanecen asintomáticas o sin diagnosticar. Aún no se ha determinado si esto se debe a genes modificadores o a factores ambientales. [ 6 ]

Fisiopatología

Prácticamente todos los casos se deben a una mutación en el gen de la fiebre mediterránea familiar (FMF) en el cromosoma 16 , que codifica una proteína llamada pirina o marenostrina . Diversas mutaciones de este gen provocan FMF, aunque algunas causan un cuadro clínico más grave que otras. Las mutaciones se producen principalmente en los exones 2, 3, 5 y 10. [ 2 ]

La función de la pirina no se conoce completamente, pero en resumen, es una proteína que se une al adaptador ASC y a la proforma de la enzima caspasa-1 para generar complejos multiproteicos llamados inflamasomas en respuesta a ciertas infecciones. En individuos sanos, el ensamblaje del inflamasoma mediado por la pirina (que conduce al procesamiento y secreción dependiente de la caspasa 1) de las citocinas proinflamatorias (como la interleucina-18 (IL-18) y la IL-1β ) es una respuesta a las enterotoxinas de ciertas bacterias. [ 17 ] Las mutaciones de ganancia de función en el gen MEFV hacen que la pirina sea más activa en el cuerpo, lo que aumenta la formación de inflamasomas. [ 18 ]

En su estado basal, la pirina se mantiene inactiva por una proteína chaperona (que pertenece a la familia de proteínas 14.3.3 ) unida a la pirina a través de residuos de serina fosforilados . [ 19 ] [ 20 ] La desfosforilación de la pirina es un requisito previo esencial para la activación del inflamasoma de la pirina. La inactivación de las GTPasas RhoA (por toxinas bacterianas , por ejemplo) conduce a la inactivación de las quinasas PKN1 / PKN2 y a la desfosforilación de la pirina. [ 21 ] En sujetos sanos, el paso de desfosforilación por sí solo no causa la activación del inflamasoma de la pirina. Por el contrario, en pacientes con FMF, la desfosforilación de serinas es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma de la pirina. [ 22 ] Esto sugiere que existe una regulación de dos niveles y que el segundo mecanismo regulador (independiente de la (des)fosforilación) es deficiente en pacientes con FMF. Este mecanismo deficiente probablemente se localiza en el dominio B30.2 ( exón 10), donde se encuentran la mayoría de las mutaciones patogénicas asociadas a la FMF. Es probable que la interacción de este dominio con el citoesqueleto ( microtúbulos ) sea la que falla, como sugiere la eficacia de la colchicina . [ 23 ]

No se sabe con certeza qué desencadena exactamente los ataques ni por qué la sobreproducción de IL-1 provocaría síntomas específicos en órganos concretos, como las articulaciones o la cavidad peritoneal . [ 2 ] Sin embargo, se ha demostrado que los catabolitos de las hormonas esteroides ( pregnanolona y etiocolanolona ) activan el inflamasoma de pirina in vitro al interactuar con el dominio B30.2 (codificado por el exón 10). [ 24 ]

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza clínicamente basándose en el historial de ataques típicos, especialmente en pacientes de grupos étnicos donde la FMF es más prevalente. Durante los ataques se presenta una respuesta de fase aguda , con niveles elevados de proteína C reactiva , un recuento elevado de glóbulos blancos y otros marcadores de inflamación . En pacientes con un historial prolongado de ataques, el control de la función renal es importante para predecir la insuficiencia renal crónica . [ 2 ]

También se dispone de una prueba genética para detectar mutaciones en el gen MEFV . La secuenciación de los exones 2, 3, 5 y 10 de este gen detecta aproximadamente el 97 % de todas las mutaciones conocidas. [ 2 ]

Una prueba específica y altamente sensible para la FMF es la " prueba de provocación con metaraminol (MPT)", en la que  se administra al paciente una única infusión de 10 mg de metaraminol. Se establece un diagnóstico positivo si el paciente presenta un ataque típico, aunque más leve, de FMF dentro de las 48 horas. Dado que la MPT es más específica que sensible, no identifica todos los casos de FMF, aunque un resultado positivo puede ser útil. [ 25 ] [ 26 ]

Tratamiento

Los ataques son autolimitados y requieren analgesia y AINE (como el diclofenaco ). [ 2 ] La colchicina , un fármaco que se usa principalmente para la gota , disminuye la frecuencia de los ataques en pacientes con FMF. No está claro el mecanismo exacto por el cual la colchicina suprime los ataques. Si bien este agente no está exento de efectos secundarios (como dolor abdominal y dolores musculares ), puede mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes. La dosis suele ser de 1 a 2  mg al día. El desarrollo de amiloidosis se retrasa con el tratamiento con colchicina. Se está estudiando el interferón como modalidad terapéutica. [ 2 ] Algunos aconsejan suspender la colchicina antes y durante el embarazo, pero los datos son inconsistentes, y otros consideran que es seguro tomar colchicina durante el embarazo. [ 27 ]

Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los casos de FMF son resistentes al tratamiento con colchicina sola. En estos casos, la adición de anakinra al régimen diario de colchicina ha resultado exitosa. [ 28 ] Asimismo, se ha demostrado que el canakinumab , un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-1 beta , es eficaz para controlar y prevenir los brotes en pacientes con FMF resistente a la colchicina y en otros dos síndromes autoinflamatorios recurrentes de fiebre: la deficiencia de mevalonato quinasa (síndrome de hiperinmunoglobulina D o HIDS ) y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAPS ). [ 29 ]

Epidemiología

La FMF afecta a grupos de personas originarias del Levante o del Mediterráneo oriental (de ahí su nombre); por lo tanto, es más frecuente entre quienes provienen de estas regiones o tienen ascendencia de ellas, incluyendo árabes , armenios , judíos (en particular sefardíes , mizrajíes y, en menor medida, judíos asquenazíes ) y turcos . [ 5 ] [ 2 ] [ 30 ] [ 31 ]

Historia

Un alergólogo de la ciudad de Nueva York , Sheppard Siegal, describió por primera vez los ataques de peritonitis en 1945; la denominó "peritonitis paroxística benigna", ya que el curso de la enfermedad era esencialmente benigno. [ 32 ] El Dr. Hobart Reimann , que trabajaba en la Universidad Americana de Beirut , describió un cuadro más completo que denominó "enfermedad periódica". [ 33 ] [ 34 ] Los médicos franceses Henry Mamou y Roger Cattan describieron la enfermedad completa con complicaciones renales en 1952. [ 35 ] [ 36 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I (agosto de 2019). "El inflamasoma de pirina en la salud y la enfermedad" . Frontiers in Immunology . 7 (10): 1745. doi : 10.3389/fimmu.2019.01745 . PMC 6698799. PMID 31456795 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Livneh A, Langevitz P (septiembre de 2000). "Consideraciones diagnósticas y terapéuticas en la fiebre mediterránea familiar". Baillière's Best Practice & Research. Clinical Rheumatology . 14 (3): 477– 98. doi : 10.1053/berh.2000.0089 . PMID 10985982 . 
  3. ↑ James W, Berger T, Elston D (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: Dermatología clínica (10.ª ed.). Saunders. ISBN  0-7216-2921-0.
  4. ↑ Chae JJ, Wood G, Richard K, Jaffe H, Colburn NT, Masters SL, et al. (septiembre de 2008). "La proteína de la fiebre mediterránea familiar, pirina, es escindida por la caspasa-1 y activa NF-kappaB a través de su fragmento N-terminal" . Blood . 112 ( 5): 1794–803 . doi : 10.1182/blood-2008-01-134932 . PMC 2518886. PMID 18577712 .   
  5. 1 2 Stoffman N, Magal N, Shohat T, Lotan R, Koman S, Oron A, et al. (abril de 2000). "Tasas de portadores más altas de lo esperado para la fiebre mediterránea familiar en varios grupos étnicos judíos" . European Journal of Human Genetics . 8 (4): 307– 10. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200446 . PMID 10854115 .  
  6. 1 2 Gershoni-Baruch R, Shinawi M, Leah K, Badarnah K, Brik R (agosto de 2001). "Fiebre mediterránea familiar: prevalencia, penetrancia y deriva genética" . European Journal of Human Genetics . 9 (8): 634– 7. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200672 . PMID 11528510 . 
  7. ↑ "Fiebre mediterránea familiar" . Clínica Mayo .
  8. ↑ Papadopoulos V, Mitroulis I, Giaglis S (enero de 2010). " Heterogeneidad del MEFV en pacientes turcos con fiebre mediterránea familiar". Molecular Biology Reports . 37 (1): 355–8 . doi : 10.1007/s11033-009-9779-9 . PMID 19714479. S2CID 7306747 .  
  9. ↑ Saeed D, Mortaza B, Tooba M (15 de diciembre de 2010). "La prevalencia de trastornos genéticos en la provincia de Azerbaiyán Oriental" . Estudios en Ciencias Médicas . 21 (4): 339– 346.
  10. ↑ Stoffman N, Magal N, Shohat T, Lotan R, Koman S, Oron A, et al. (abril de 2000). "Tasas de portadores más altas de lo esperado para la fiebre mediterránea familiar en varios grupos étnicos judíos" (PDF) . European Journal of Human Genetics . 8 (4): 307–10 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5200446 . PMID 10854115 .  
  11. ↑ Dugdale III DC, Vyas J (15 de septiembre de 2010). "Fiebre mediterránea familiar - PubMed Health" . PubMed Health . Centro Nacional de Información Biotecnológica. Archivado del original el 10 de septiembre de 2012. Recuperado el 24 de abril de 2011 .
  12. ↑ "Síndrome de Siegal-Cattan-Mamou" . Archivado del original el 11 de febrero de 2021. Consultado el 19 de febrero de 2021 .
  13. ↑ "Fiebre mediterránea familiar – Genetics Home Reference" . Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 14 de abril de 2011. Archivado del original el 5 de junio de 2011. Consultado el 24 de abril de 2011 .
  14. ↑ Livneh, Avi; Langevitz, Pnina; Zemer, Deborah; Zaks, Nurit; Kees, Salim; Lidar, Tzvi; Migdal, Amiel; Padeh, Shai; Pras, Mordechai (1997). "Criterios para el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar". Arthritis & Rheumatism . 40 (10): 1879– 1885. doi : 10.1002/art.1780401023 . PMID 9336425 . 
  15. ^ Sönmez , Hafize Emine; Batu, Ezgi Deniz; Özen, Seza (2016). «Fiebre mediterránea familiar: perspectivas actuales» . Revista de investigación sobre la inflamación . 9 : 13– 20. doi : 10.2147/JIR.S91352 . ISSN 1178-7031 . PMC 4803250 . PMID 27051312 .   {{cite journal}}: CS1 maint: DOI gratuito sin marcar ( enlace )
  16. ↑ Yalçınkaya, Fatoş; Özçakar, Z. Bı̇rsı̇n; Kasapçopur, Özgür; Öztürk, Ayşenur; Akar, Nejat; Bakkaloğlu, Ayşı̇n; Arısoy, Nı̇l; Ekı̇m, Mesı̇ha; Özen, Seza (diciembre de 2007). "Prevalencia de mutaciones del gen MEFV en la poliarteritis nodosa infantil". La Revista de Pediatría . 151 (6): 675– 678. doi : 10.1016/j.jpeds.2007.04.062 . PMID 18035151 . 
  17. ↑ Alexandra A. Mushegian (2016). "Una vía alternativa para la pirina" . Science Signaling . 9 (459): ec299. doi : 10.1126/scisignal.aam6054 . S2CID 51606430 . 
  18. ↑ Ratner D (11 de mayo de 2016). Activación e inhibición de múltiples vías del inflamasoma por el sistema de secreción tipo tres de Yersinia pestis (tesis doctoral). Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts.
  19. ↑ Chae JJ, Cho YH, Lee GS, Cheng J, Liu PP, Feigenbaum L, et al. (mayo de 2011). "Las mutaciones de ganancia de función de Pyrin inducen la activación de interleucina-1β independiente de la proteína NLRP3 y autoinflamación grave en ratones" . Immunity . 34 (5): 755– 68. doi : 10.1016/j.immuni.2011.02.020 . PMC 3129608. PMID 21600797 .   
  20. ↑ Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T (abril de 2018). "El inflamasoma de pirina: de la detección de toxinas inhibidoras de GTPasas RhoA al desencadenamiento de síndromes autoinflamatorios" . Pathogens and Disease . 76 (3). doi : 10.1093/femspd/fty020 . PMID 29718184 . 
  21. ↑ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (agosto de 2016). "Activación del inflamasoma de pirina y señalización de RhoA en las enfermedades autoinflamatorias FMF e HIDS" . Nature Immunology . 17 (8): 914–21 . doi : 10.1038/ni.3457 . PMC 4955684. PMID 27270401 .  
  22. ↑ Magnotti F, Lefeuvre L, Benezech S, Malsot T, Waeckel L, Martin A, et al. (noviembre de 2019). "La desfosforilación de la pirina es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma en pacientes con fiebre mediterránea familiar" . EMBO Molecular Medicine . 11 (11) e10547. doi : 10.15252/emmm.201910547 . PMC 6835204. PMID 31589380 .   
  23. ↑ Van Gorp H, Saavedra PH, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. (diciembre de 2016). "Las mutaciones de la fiebre mediterránea familiar eliminan el requisito obligatorio de microtúbulos en la activación del inflamasoma de pirina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (50): 14384– 14389. Bibcode : 2016PNAS..11314384V . doi : 10.1073/pnas.1613156113 . PMC 5167202. PMID 27911804 .   
  24. ↑ Magnotti, Flora; Chirita, Daria; Dalmón, Sara; Martín, Amandina; Bronnec, Paulina; Sousa, Jeremy; Helynck, Olivier; Lee, Wonyong; Kastner, Daniel L.; Chae, Jae Jin; McDermott, Michael F.; Belot, Alejandro; Popoff, Michel; Sève, Pascal; Georgin-Lavialle, Sophie; Munier-Lehmann, Hélène; Tran, Tu Anh; De Langhe, Ellen; Wouters, Carine; Jamilloux, Yvan; Enrique, Thomas (2022). "Los catabolitos de las hormonas esteroides activan el inflamasoma pirina mediante un mecanismo no canónico" . Informes celulares . 41 (2) 111472. doi : 10.1016/j.celrep.2022.111472 . PMC 9626387 . PMID 36223753 .  
  25. ^ Barakat MH, El-Khawad AO, Gumaa KA, El-Sobki NI, Fenech FF (marzo de 1984). "Prueba de provocación con metaraminol: una prueba de diagnóstico específica para la fiebre mediterránea familiar". Lanceta . 1 (8378): 656– 7. doi : 10.1016/s0140-6736(84)92172-x . PMID 6142351 . S2CID 23211155 .  
  26. ^ Huppertz HI, Michels H (mayo de 1988). "[La prueba de provocación con metaraminol en el diagnóstico de fiebre mediterránea familiar]". Monatsschrift Kinderheilkunde . 136 (5): 243– 5. PMID 3405225 . 
  27. ↑ Michael O , Goldman RD, Koren G (agosto de 2003). "Seguridad de la terapia con colchicina durante el embarazo" . Canadian Family Physician . 49 : 967–9 . PMC 2214270. PMID 12943352. Archivado del original el 30 de enero de 2009.  
  28. ↑ Calligaris L, Marchetti F, Tommasini A, Ventura A (junio de 2008). "La eficacia de anakinra en un adolescente con fiebre mediterránea familiar resistente a la colchicina" . European Journal of Pediatrics . 167 (6): 695–6 . doi : 10.1007/s00431-007-0547-3 . PMC 2292480. PMID 17588171 .  
  29. ↑ De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, Ben-Chetrit E, Frenkel J, Hoffman HM, et al. (mayo de 2018). "Canakinumab para el tratamiento de síndromes de fiebre recurrente autoinflamatoria" (PDF) . The New England Journal of Medicine . 378 (20): 1908–1919 . doi : 10.1056/NEJMoa1706314 . PMID 29768139 .  
  30. ^ Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY (2014). «Fiebre mediterránea familiar» . Acta Médica . 57 (3): 97– 104. doi : 10.14712/18059694.2014.47 . PMID 25649364 . 
  31. ↑ Sinha CK, Davenport M (2010). Manual de Cirugía Pediátrica . Nueva York: Springer. pág. 192. ISBN  978-1-84882-132-3.
  32. ↑ Siegal S (febrero de 1949). "Peritonitis paroxística benigna". Annals of Internal Medicine . 12 (2): 234– 47. doi : 10.7326/0003-4819-23-1-1 . PMID 18124924 . 
  33. ↑ Reimann HA (enero de 1948). "Enfermedad periódica; un síndrome probable que incluye fiebre periódica, peritonitis paroxística benigna, neutropenia cíclica y artralgia intermitente". Journal of the American Medical Association . 136 (4): 239– 44. doi : 10.1001/jama.1948.02890210023004 . PMID 18920089 . 
  34. ↑ synd/2503 en ¿Quién lo nombró?
  35. ^ Mamou H, Cattan R (1952). "Semana de hospitales de París". La enfermedad periódica . 28 : 1062-1070 .
  36. ↑ Adwan MH (septiembre de 2015). " Una breve historia de la fiebre mediterránea familiar" . Saudi Medical Journal . 36 (9): 1126– 7. doi : 10.15537/smj.2015.9.12219 . PMC 4613641. PMID 26318474 .  
  • Información de Proteopedia 2wl1 sobre elgen MEFV .
  • Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre la fiebre mediterránea familiar
  • Fiebre mediterránea familiar (FMF)  - Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de EE. UU.