Farnesiltransferasa

La farnesiltransferasa ( EC 2.5.1.58) es una de las tres enzimas del grupo de las preniltransferasas . La farnesiltransferasa (FTasa) añade un isoprenoide de 15 carbonos llamado grupo farnesilo a las proteínas que llevan un motivo CaaX : una secuencia de cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Los objetivos de la farnesiltransferasa incluyen miembros de la superfamilia Ras de pequeñas proteínas de unión a GTP fundamentales para la progresión del ciclo celular . Por este motivo, varios inhibidores de la FTasa se están probando como agentes anticancerígenos. Los inhibidores de la FTasa también han demostrado eficacia como agentes antiparasitarios. También se cree que la FTasa desempeña un papel importante en el desarrollo de la progeria y varias formas de cáncer .

La farnesiltransferasa cataliza la reacción química

farnesil difosfato + proteína-cisteína S-farnesil proteína + difosfato${\displaystyle \arponesderechoizquierdo}$

Así, los dos sustratos de esta enzima son el farnesil difosfato y la proteína-cisteína, mientras que sus dos productos son la proteína S-farnesil difosfato .

La farnesiltransferasa modifica postraduccionalmente las proteínas añadiendo un lípido isoprenoide llamado grupo farnesilo al -SH de la cisteína cerca del extremo de las proteínas diana para formar un enlace tioéter . Este proceso, llamado farnesilación (que es un tipo de prenilación ), hace que las proteínas farnesiladas se asocien a la membrana debido a la naturaleza hidrofóbica del grupo farnesilo. La mayoría de las proteínas farnesiladas participan en la señalización celular , donde la asociación a la membrana es fundamental para la función.

La farnesiltransferasa tiene dos subunidades : una subunidad alfa de 48 kDa y una subunidad beta de 46 kDa . Ambas subunidades están compuestas principalmente de hélices alfa . La subunidad α está formada por una doble capa de hélices alfa pareadas apiladas en paralelo, que envuelve parcialmente a la subunidad beta como una manta. Las hélices alfa de la subunidad β forman un barril. El sitio activo está formado por el centro de la subunidad β flanqueado por parte de la subunidad α. La farnesiltransferasa coordina un catión de zinc en su subunidad β en el borde del sitio activo. La farnesiltransferasa tiene un bolsillo de unión hidrofóbico para el farnesil difosfato , la molécula donante de lípidos. Todos los sustratos de la farnesiltransferasa tienen una cisteína como su cuarto residuo desde el último. Esta cisteína realiza un ataque de tipo SN2 , coordinado por el zinc y un ion magnesio estabilizador transitorio sobre el farnesil difosfato, desplazando el difosfato. El producto permanece unido a la farnesiltransferasa hasta que es desplazado por nuevos sustratos. Los últimos tres aminoácidos del motivo CaaX se eliminan posteriormente.

Existen cuatro bolsillos de unión en la FTasa, que alojan los últimos cuatro aminoácidos en el extremo carboxilo terminal de una proteína. Solo aquellos con un motivo CaaX adecuado pueden unirse ('C' es cisteína, 'a' es un aminoácido alifático y 'X' es variable). El aminoácido carboxilo terminal (X) discrimina los objetivos de la FTasa de los de las otras preniltransferasas, lo que permite que solo seis aminoácidos diferentes se unan con alguna afinidad. Se ha demostrado que la geranilgeraniltransferasa puede prenilar algunos de los sustratos de la farnesiltransferasa y viceversa.

A finales de 2007, se han resuelto 15 estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB 1S63, 1S64, 1SA4, 1SA5, 1TN6, 1TN7, 1TN8, 1X81, 2BED, 2F0Y, 2H6F, 2H6G, 2H6H, 2H6I y 2IEJ.

• Inhibidor de la farnesiltransferasa
• Geranilgeraniltransferasa tipo 1 : también conocida como geranilgeraniltransferasa 1 o simplemente geranilgeraniltransferasa
• Prenilación
• Geranilgeraniltransferasa de Rab – Geranilgeraniltransferasa tipo 2

• EurekAlert: Científicos del NIH y la UNC descubren que los medicamentos contra el cáncer podrían funcionar para tratar una enfermedad mortal relacionada con el envejecimiento
• Farnesiltranstransferasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• CE 2.5.1.29