Fellutamida

Fellutamida A

Fellutamida B

Las fellutamidas son derivados de tripéptidos de Penicillium fellutanum y otros hongos. La fellutamida se clasifica como un metabolito secundario , que son compuestos moleculares de bajo peso molecular involucrados en el crecimiento, el desarrollo y las propiedades reproductivas. ^{[ 1 ]} Son potentes inhibidores del proteasoma que estimulan la síntesis del factor de crecimiento nervioso in vitro . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Las fellutamidas basadas en sus derivados se aislaron de hongos como: Penicillium fellutanum, Aspergillus vesicolor, Metulocladosporiella sp., Penicillium purpurogenum G59 y Aspergillus nidulans . Los derivados tienen diferencias en la estructura que están marcadas por diferencias en la longitud de la cadena de acilo graso hidroxilado ubicada en el ^extremo N. [ ^{4 ]}

La felutamida se puede dividir en múltiples variantes que van desde AD, aunque A y B tienden a ser las más comunes. La felutamida A y la felutamida B se derivan de la felutamida y los derivados se consideran péptidos citotóxicos. Esto se determinó en base a que tanto la felutamida A como la felutamida B tienen concentraciones inhibitorias medias máximas contra el carcinoma epidermoide humano, un tipo de cáncer. ^{[ 5 ]} La felutamida en sí se aisló de un pez marino llamado Apogen endekataenia Bleeker , específicamente de su tracto gastrointestinal. ^{[ 6 ]} Las características de la felutamida son un aldehído en el extremo C y una cola de (3R)-beta-hidroxialcanoato. Al comparar todos los derivados de AD, A, B y C tienen un aminoácido no ribosomal presente y D no. De manera similar, solo la felutamida A y B tienen una cadena grasa beta-hidroxilada, mientras que C y D no. ^{[ 5 ]} La felutamida B inhibe fuertemente el crecimiento de la bacteria causante de la tuberculosis Mycobacterium tuberculosis . ^{[ 7 ]} Su vía biosintética se ha determinado en el hongo filamentoso Aspergillus nidulans . ^{[ 8 ]}

Solo se ha logrado la síntesis de Fellutamida B. ^{[ 5 ]} Las Fellutamidas A y F se aislaron por primera vez de Aspergillus versicolor . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Las Fellutamidas C y D se aislaron por primera vez de una Metulocladosporiella (Chaetothyriales) no descrita. ^{[ 11 ]} El descubrimiento general de los derivados de Fellutamida, desde Fellutamida A hasta Fellutamida F, se realizó mediante la búsqueda de compuestos citotóxicos o agentes antifúngicos. ^{[ 4 ]}

La felutamida A se deriva de Penicillium fellutanum y tiene una estructura de tripéptido, específicamente dos aldehídos peptídicos. En cuanto a su función, potencia la síntesis del factor de crecimiento nervioso. ^{[ 12 ]} Su fórmula molecular es C27H49N5O8 y mediante espectroscopia IR y RMN se determinó que: leucinal, beta-hidroxiglutamina, asparagina y ácido 3-hidroxidodecanoico (HDA) estaban presentes en la estructura de la felutamida A. Se ha informado que la felutamida A, junto con la felutamida B, es citotóxica específicamente contra células de leucemia murina y células de carcinoma epidermoide humano KB. ^{[ 4 ]}

La fórmula molecular de Fellutamida B es C27H49N5O7 y, al compararla con la fórmula de Fellutamida A, tiene un oxígeno menos. Esto implica que Fellutamida B es una forma desoxigenada de Fellutamida A. ^{[ 13 ]} Al observar específicamente la estructura de la variante Fellutamida B, se clasifica como un lipopéptido aldehído. Fellutamida B se derivó del hongo marino Penicillium fellutanum y se clasifica como involucrada en la estimulación de la síntesis del factor de crecimiento nervioso a partir de fibroblastos y células derivadas de la glía. ^{[ 14 ]} Lo hace a través del mecanismo de inhibición del proteasoma y Fellutamida B se considera un inhibidor potente. Esto se confirmó cuando se confirmó que Fellutamida B es el inhibidor más potente del proteasoma de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). ^{[ 15 ]} Los estudios revelaron que Fellutamida B es capaz de inhibir el proteasoma de Mtb, pero esto también fue cierto para el proteasoma humano. Los datos de cristalización pudieron indicar que inhibe la actividad a través de la unión fuerte de los sitios activos. A través de la unión fuerte, es capaz de causar cambios estructurales que conducen a un aumento de la selectividad para el proteasoma de M. tuberculosis. ^{[ 16 ]} En este caso del proteasoma de Mtb, la Fellutamida B pasa a través de un mecanismo de unión de un solo paso para la inhibición, mientras que para el proteasoma humano pasa a través de un mecanismo de dos pasos. ^{[ 15 ]} El mecanismo de la Fellutamida B también se basa en su estructura de aldehído peptídico, ya que están involucrados en inhibiciones reversibles clásicas. La inhibición ocurre a través de la formación de un enlace reversible con el alfa-OH del sitio activo, pero se forma un intermedio antes. ^{[ 15 ]} El intermedio se forma a partir de los grupos Beta-hidroxilo del sitio activo formando un intermedio tetraédrico. ^{[ 15 ]} Volviendo a la cola Beta-hidroxilada o lipofílica de la Fellutamida B, los estudios muestran que juega un papel clave en la citotoxicidad del derivado. ^{[ 17 ]} Al analizar con mayor detalle la estructura de la Fellutamida B, se observa que adopta una estructura peptídica para mantener la estabilidad al interactuar con los sitios activos del proteasoma. La estructura de la cola alifática beta-hidroxilo utiliza la fuerza intermolecular de van der Waals al interactuar con las regiones hidrofóbicas de los residuos proteicos. ^{[ 18 ]}

También se informa que la felutamida B es un potente inhibidor del CP 20S humano, además de ser el inhibidor más potente del proteasoma de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). ^{[ 16 ]} La felutamida B también presenta actividad antiproliferativa contra ciertas células. Estas células son: líneas celulares cancerosas (sarcoma S180), fibroblastos, glioblastoma, glioma y feocromocitoma. Asimismo, se observa que, en menor medida, la felutamida B inhibe las actividades de la tripsina y las caspasas. ^{[ 4 ]}

Fellutamida C y D se aislaron de un hongo del suelo de Guinea Ecuatorial llamado Metulocladosporiella . Este aislamiento fue realizado en 2011 por el investigador Xu y sus colaboradores. Al comparar Fellutamida C y D con A y B, el proteasoma que inhiben específicamente es el proteasoma fúngico. Esto contrasta con Fellutamida A y B, que actúan sobre el proteasoma de MtB y el proteasoma humano. ^{[ 16 ]} Se ha informado que este ejemplo específico de proteasoma fúngico está presente en especies de hongos Candida. Un análisis posterior de Fellutamida C y Fellutamida D indicó que, al comparar su potencia, Fellutamida C era más potente. Al examinar los componentes estructurales de C y D, se encontró que los grupos aldehído e hidroxilo desempeñaban funciones clave en su funcionalidad. Los grupos aldehído estaban relacionados con la actividad antifúngica y los grupos hidroxilo con la potencia. ^{[ 19 ]} También se encontró que ambos derivados estaban presentes en líneas celulares de cáncer humano, específicamente inhibidores de la línea celular. ^{[ 16 ]} La investigación de Xu y su equipo determinó que, al observar específicamente la línea celular, tanto la Fellutamida C como la D inhibieron el crecimiento de las células de carcinoma de próstata, PC-3. Llevaron a cabo esta inhibición produciendo un bloqueo en el ciclo celular que conduce a la apoptosis o "muerte celular". No pudieron inhibir el crecimiento de las células cancerosas encontradas en los pulmones. ^{[ 19 ]}

Al mismo tiempo que el investigador Xu descubrió los derivados de Fellutamida C del suelo Metulocladosporiella, se encontró un lipopéptido lineal en Aspergillus versicolor. Aspergillus versicolor es un hongo derivado de una esponja marina llamada Petrosia sp. Debido a que fue descubierto simultáneamente con el descubrimiento de Xu, al derivado se le asignó la letra E. Recientemente, se descubrió Fellutamida F como un lipopéptido citotóxico. Fue aislado mediante un mecanismo llamado fraccionamiento guiado por bioactividad a partir de un hongo derivado de una esponja llamado A. versicolor. Fellutamida F ha demostrado ser citotóxica contra células de cáncer de piel humana (SK-MEL-2), cáncer del SNC (XF498) y células de cáncer de colon (HCT15). Este mecanismo es idéntico a la potencia citotóxica de Fellutamida C. ^{[ 4 ]}

Estudios han demostrado que, debido a la estructura de la Fellutamida B como aldehído lipopeptídico, puede utilizarse en la estimulación de neurotrofinas. Se informa que la Fellutamida B es uno de los primeros compuestos reportados con potencial para inducir la actividad de las neurotrofinas, específicamente a través de la unión al proteasoma 20S. ^{[ 18 ]} Esto se basa en los intermediarios formados para la Fellutamida B en su ruta sintética. Modelos de roedores y peces cebra han ilustrado que los intermediarios específicos de la Fellutamida B resaltan el potencial para desarrollar intermediarios como tratamientos para trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, el modelo de pez cebra incluyó dos estudios: la Prueba del Tanque Novedoso (NTT) y la Prueba de Interacción Social (SIT) para investigar si los intermediarios de la Fellutamida B podrían tener impactos psicológicos con respecto a la estimulación de neurotrofinas. En general, los estudios indicaron que los intermediarios tienen efectos neurotróficos y beneficiosos para el estado de ánimo. ^{[ 20 ]} Al analizar específicamente la Fellutamida B, se la considera una "neurotrofina indirecta" y se afirma que tiene un acceso más fácil al Sistema Nervioso Central. La Fellutamida B se considera una "neurotrofina indirecta" y se la considera adyacente a un agonista adrenérgico. La Fellutamida B es capaz de regular positivamente los factores de crecimiento nervioso, lo que lleva a los investigadores a considerar su aplicación para abordar los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas. ^{[ 18 ]}

Otras investigaciones se centran en proyectos de genomas fúngicos que indican la presencia de grupos de genes crípticos del metabolismo secundario (MS). La investigación se enfoca específicamente en la expresión de estos grupos mediante la sustitución secuencial de la región promotora de los genes. Mediante este mecanismo, se demostró que el producto formado era el inhibidor del proteasoma, específicamente la felutamida B. El estudio de los investigadores indicó específicamente que el gen inpE, presente en Aspergillus nidulans, codifica un inhibidor del proteasoma y que la presencia de este gen es necesaria para la producción de felutamida B. ^{[ 21 ]}