Fenfluramina/fentermina

El Instituto Psiquiátrico de Nueva York , asociado con la Universidad de Columbia , la Fundación de Investigación de la Universidad de la Ciudad de Nueva York y el Centro Médico Mount Sinai, probaron la fenfluramina intravenosa en más de 100 niños negros e hispanos de entre 6 y 10 años, con hermanos mayores delincuentes, para poner a prueba la teoría de que el comportamiento delictivo podía predecirse mediante los niveles de serotonina . Estos estudios se llevaron a cabo antes de que el fármaco fuera retirado del mercado en septiembre de 1997. En 1998, CNN informó que estas organizaciones estaban siendo "evaluadas" por la Oficina para la Protección contra los Riesgos de la Investigación, una rama de los Institutos Nacionales de Salud . ^{[ 6 ]} Un artículo en Nature informa que estas pruebas se publicaron como un estudio en Archives of General Psychiatry en 1997 y que "El ensayo de Nueva York, financiado en gran parte por la Fundación Lowenstein, con cierto apoyo del Instituto Nacional de Salud Mental , se detuvo en 1995, dos años antes de que se retirara el fármaco". ^{[ 7 ]} En 1999, The New York Times informó que la Escuela de Medicina Mount Sinai y la Fundación de Investigación de la Universidad de la Ciudad de Nueva York fueron oficialmente criticadas por funcionarios federales de ética en la investigación por realizar estas pruebas. El artículo informa que la investigación de un año no encontró mala conducta por parte del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York en relación con estas pruebas. Este artículo informa que el número de niños involucrados en el estudio fue de 150 y afirma que ninguno sufrió daño. ^{[ 8 ]}

Un fármaco similar, aminorex , había causado daño pulmonar grave y "proporcionó motivos para preocuparse de que fármacos similares... pudieran aumentar el riesgo de una enfermedad pulmonar rara pero a menudo mortal, la hipertensión pulmonar". ^{[ 1 ]} En 1994, el funcionario de Wyeth, Fred Wilson, expresó su preocupación por el etiquetado de fenfluramina que contenía solo cuatro casos de hipertensión pulmonar cuando se habían observado un total de 41, pero no se tomó ninguna medida hasta 1996. ^{[ 1 ]} En 1995, Wyeth introdujo dexfenfluramina (el isómero dextro , comercializado como Redux ), con la esperanza de que causara menos efectos adversos. Sin embargo, el funcionario médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), Leo Lutwak , insistió en una advertencia de recuadro negro sobre los riesgos de hipertensión pulmonar. Después de que Lutwak se negara a aprobar el medicamento, la dirección de la FDA hizo que James Milton Bilstad, Evaluador Superior de Medicamentos de la FDA, lo firmara y aprobara el medicamento sin advertencia de recuadro negro para su comercialización en 1996. ^{[ 1 ]} Los reguladores europeos exigieron una advertencia importante sobre los riesgos de hipertensión pulmonar. ^{[ 1 ]}

En 1996, una mujer de 30 años desarrolló problemas cardíacos después de un mes de usar fenfluramina/fentermina; cuando murió en febrero de 1997, el Boston Herald le dedicó un artículo de primera plana. ^{[ 9 ]} En agosto de 1997, un artículo en el New England Journal of Medicine (NEJM) de la Clínica Mayo discutió hallazgos clínicos en 24 personas que habían tomado fen-phen. Los autores señalaron que sus hallazgos sugerían una posible correlación entre la disfunción de la válvula mitral y el uso de estos agentes anorexígenos. ^{[ 10 ]} La FDA alertó a los médicos que había recibido nueve informes adicionales del mismo tipo y solicitó a todos los profesionales de la salud que informaran cualquier caso de este tipo al programa MedWatch de la agencia o a sus respectivos fabricantes farmacéuticos. Posteriormente, la FDA recibió más de cien informes adicionales de enfermedad valvular cardíaca en personas que tomaban fen-phen, fenfluramina sola o dexfenfluramina sola. ^{[ 11 ]} La FDA solicitó a los fabricantes de fenfluramina y dexfenfluramina que destacaran el riesgo potencial para el corazón en el etiquetado de los medicamentos y en los prospectos. ^{[ 12 ]} En 1997, la FDA continuó recibiendo informes de valvulopatía cardíaca en personas que habían tomado estos medicamentos. Esta enfermedad suele afectar a las válvulas aórtica y mitral.

Tras informes de valvulopatía cardíaca e hipertensión pulmonar, principalmente en mujeres que habían estado recibiendo tratamiento con fen-phen o (dex)fenfluramina, la FDA solicitó su retirada del mercado en septiembre de 1997. ^{[ 11 ] [ 13 ]} La medida se basó en los hallazgos de médicos que habían evaluado a personas que tomaban estos dos fármacos mediante ecocardiogramas , un procedimiento que permite comprobar el funcionamiento de las válvulas cardíacas. Los hallazgos indicaron que aproximadamente el 30 por ciento de las personas que habían tomado la combinación durante un máximo de 24 meses presentaban ecocardiogramas anormales, a pesar de no tener síntomas. Este porcentaje de resultados anormales en las pruebas era mucho mayor de lo que cabría esperar de una muestra de la población que no hubiera estado expuesta ni a la fenfluramina ni a la dexfenfluramina. ^{[ 10 ] [ 14 ]} Los estudios de seguimiento mostraron que, en las personas que tomaron la combinación durante 3 meses o menos, la tasa de complicaciones de las válvulas cardíacas era inferior al 3%. ^{[ 14 ]}

Tras la publicación de la información relativa a los riesgos cardíacos del fen-phen, la Asociación de Abogados Litigantes de América formó un amplio grupo de abogados litigantes para reclamar daños y perjuicios a American Home Products, el distribuidor de fenfluramina y dexfenfluramina. ^{[ 15 ]}

Fen-phen ya no está ampliamente disponible. En abril de 2005, la revista American Lawyer publicó un artículo de portada sobre la ola de litigios relacionados con fen-phen, informando que se habían presentado más de 50 000 demandas por responsabilidad del producto por parte de presuntas víctimas de fen-phen. La responsabilidad total se estimó en hasta 14 000 millones de dólares. Wyeth aún estaba negociando con las partes perjudicadas en febrero de 2005, ofreciendo acuerdos de entre 5 000 y 200 000 dólares a algunos de los demandantes, y afirmando que podrían ofrecer más a los que hubieran sufrido lesiones más graves. ^{[ 16 ]} El abogado de un demandante dijo que "los pagos no iban a ser suficientes para cubrir los gastos médicos". ^{[ 17 ]} Miles de personas perjudicadas rechazaron estas ofertas. ^{[ 16 ]} En ese momento, Wyeth anunció que había reservado 21 100 millones de dólares (estadounidenses) para cubrir el costo de las demandas. ^{[ 16 ]}

En 1984, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester informaron haber realizado un ensayo clínico doble ciego controlado que comparaba la fentermina sola, la fenfluramina sola, una combinación de fentermina y fenfluramina, y placebo, para la pérdida de peso en humanos. La pérdida de peso en quienes recibieron la combinación de fen-phen fue significativamente mayor (8,4 ± 1,1  kg) que en quienes recibieron placebo (4,4 ± 0,9  kg) y equivalente a la de quienes recibieron fenfluramina (7,5 ± 1,2  kg) o fentermina sola (10,0 ± 1,2  kg). Esto representa una pérdida de peso adicional de 4 ± 2  kg en el transcurso de 24 semanas. Los efectos adversos fueron menos frecuentes con el régimen combinado que con los otros tratamientos activos (sin placebo). Los autores consideraron que la combinación de fenfluramina y fentermina aprovechaba sus diferencias farmacodinámicas , lo que resultaba en una pérdida de peso equivalente, menos efectos adversos y un mejor control del apetito. ^{[ 5 ]}

El término fen-phen se creó en 1994 cuando Pietr Hitzig y Richard B. Rothman informaron que esta combinación podría presumiblemente aliviar el deseo de consumir alcohol y cocaína. Los autores sugirieron que otros agonistas o precursores combinados de dopamina y serotonina podrían compartir este potencial terapéutico. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Experimentos posteriores en ratas respaldaron estos informes preliminares. ^{[ 20 ] [ 21 ]} En 2006 se confirmó que la combinación de fentermina y el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP), en lugar de fenfluramina, disminuyó significativamente las convulsiones por abstinencia de alcohol en ratas. ^{[ 22 ]}

Se diseñaron protocolos doble ciego intramurales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para demostrar la eficacia de fen-phen en la adicción al alcohol y la cocaína, ^{[ 23 ]} pero nunca se llevaron a cabo.