Fentanilo

El fentanilo es un opioide sintético altamente potente de la familia de las piperidinas , utilizado principalmente como analgésico . Es de 50 a 100 veces más potente que la morfina . Su principal uso clínico es el manejo del dolor en pacientes con cáncer y en aquellos que se recuperan de una cirugía. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} El fentanilo también se utiliza como sedante en pacientes intubados . ^{[ 19 ]} El fentanilo tiene una corta duración de acción. El fentanilo actúa activando los receptores μ-opioides . ^{[ 15 ]} Entre sus nombres comerciales se incluyen Actiq , Duragesic y Sublimaze , entre otros. ^{[ 20 ]}

El fentanilo fue sintetizado por primera vez por Paul Janssen en 1960 y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1968. ^{[ 15 ]}^{[ 21 ]} En 2015, se utilizaron 1600 kilogramos (3500 libras) en el sector sanitario a nivel mundial. ^{[ 22 ]} A partir de 2017El fentanilo fue el opioide sintético más utilizado en medicina; ^{[ 23 ]} en 2019, fue el 278.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de un millón de recetas. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 26 ]}

Los efectos del fentanilo son similares a los de otros opioides, causando sedación y analgesia a dosis clínicas. Los efectos adversos más comunes son depresión respiratoria , vómitos y astenia . La bradicardia y la apnea son efectos secundarios poco frecuentes, pero graves y pueden provocar la muerte fuera del ámbito clínico. El fentanilo ejerce su acción como agonista de los receptores μ y κ . El agonismo del receptor μ es responsable de la depresión respiratoria y la analgesia generalizada, mientras que el agonismo del receptor κ es responsable de la sedación y la analgesia espinal. El fentanilo es un potente agonista del receptor μ, pero tiene menor afinidad por el receptor κ.

El fentanilo está contribuyendo a una epidemia de muertes por sobredosis de opioides sintéticos en los Estados Unidos . De 2011 a 2021, las muertes por sobredosis relacionadas con opioides recetados (opioides naturales y semisintéticos y metadona ) por año se mantuvieron estables, mientras que las muertes por sobredosis asociadas con opioides sintéticos (principalmente fentanilo) por año aumentaron de 2600 sobredosis a 70 601. ^{[ 27 ]} El fentanilo estuvo involucrado en la mayoría de las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos en 2018. ^{[ 28 ]} El Laboratorio Nacional Forense de los Estados Unidos estima que los informes de fentanilo por parte de laboratorios forenses federales, estatales y locales aumentaron de 4697 informes en 2014 a 117 045 informes en 2020. ^{[ 29 ]} El fentanilo a menudo se mezcla, se corta o se ingiere junto con otras drogas, incluyendo cocaína y heroína. ^{[ 29 ]} Se ha informado de la presencia de fentanilo en forma de pastillas, incluidas pastillas que imitan fármacos como la oxicodona . ^{[ 29 ]} La mezcla con otras drogas o el disfraz de fármaco dificulta la determinación del tratamiento correcto en caso de sobredosis, lo que provoca más muertes. ^{[ 19 ]} Los adulterantes emergentes han complicado aún más la evolución del suministro de fentanilo.

En un intento por reducir el número de sobredosis por tomar otras drogas mezcladas con fentanilo, se encuentran disponibles kits de análisis de drogas, tiras reactivas y laboratorios. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Usos médicos

Anestesia

El fentanilo intravenoso se usa frecuentemente para anestesia y como analgésico . ^{[ 32 ]} Para inducir la anestesia, se administra con un sedante como propofol o tiopental . ^{[ 33 ]} Para mantener la anestesia, se pueden usar anestésicos inhalados y fentanilo adicional. ^{[ 33 ]} Estos se administran frecuentemente en intervalos de 15 a 30 minutos durante procedimientos como endoscopias y cirugías , y en salas de urgencias. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}

Para aliviar el dolor después de una cirugía, el uso de fentanilo puede disminuir la cantidad de anestésico inhalatorio necesaria para la recuperación de la anestesia. ^{[ 33 ]} El equilibrio de este medicamento y el ajuste de la dosis según los estímulos previstos y las respuestas del paciente pueden resultar en una presión arterial y una frecuencia cardíaca estables durante todo el procedimiento y una recuperación más rápida de la anestesia con mínimo dolor. ^{[ 33 ]}

Anestesia regional

El fentanilo es el opioide intratecal más utilizado debido a que su perfil lipofílico permite un inicio de acción rápido (5-10 min) y una duración de acción intermedia (60-120 min). ^{[ 36 ]} La administración espinal de bupivacaína hiperbárica con fentanilo puede ser la combinación óptima. El inicio casi inmediato del fentanilo reduce las molestias viscerales e incluso las náuseas durante el procedimiento. ^{[ 37 ]}

Obstetricia

El fentanilo se administra a veces por vía intratecal como parte de la anestesia espinal o por vía epidural para la anestesia y analgesia epidural . Debido a su alta liposolubilidad, sus efectos son más localizados que los de la morfina, y algunos médicos prefieren usar morfina para obtener una analgesia más generalizada. ^[³⁸^] Se usa ampliamente en anestesia obstétrica debido a su corto tiempo hasta alcanzar el pico de acción (aproximadamente 5 minutos), la rápida finalización de su efecto después de una sola dosis y la relativa estabilidad cardiovascular que produce. ^[³⁹^] En obstetricia, la dosis debe regularse cuidadosamente para evitar grandes transferencias de la madre al feto. A dosis altas, el fármaco puede actuar sobre el feto y causar síndrome de abstinencia neonatal . ^[³⁹^] Por esta razón, los agentes de acción más corta, como el alfentanilo o el remifentanilo, pueden ser más adecuados para la inducción de anestesia general. ^[⁴⁰^]

Control del dolor

La biodisponibilidad del fentanilo intranasal es de aproximadamente el 70-90%, pero con cierta imprecisión debido a la obstrucción de las fosas nasales, la deglución faríngea y la administración incorrecta. Tanto para uso de urgencia como paliativo, el fentanilo intranasal está disponible en dosis de 50, 100, 200 o 400 (PecFent) μg. En medicina de urgencias, se demostró la administración segura de fentanilo intranasal con una baja tasa de efectos secundarios y un prometedor efecto analgésico en un estudio observacional prospectivo con aproximadamente 900 pacientes extrahospitalarios. ^{[ 41 ]}

En niños, el fentanilo intranasal es útil para el tratamiento del dolor moderado y severo y se tolera bien. ^{[ 42 ]} Además, un estudio de 2017 sugirió la eficacia de las pastillas de fentanilo en niños de tan solo cinco años, con un peso de tan solo 13 kg. Las pastillas tienden a usarse con mayor frecuencia, ya que el niño controla la dosis adecuada, a diferencia de los comprimidos bucales. ^{[ 43 ]}

dolor crónico

También se utiliza en el tratamiento del dolor crónico . ^{[ 44 ]} A menudo, se utilizan parches transdérmicos . ^{[ 29 ]} Los parches funcionan liberando lentamente fentanilo a través de la piel hacia el torrente sanguíneo durante 48 a 72 horas, lo que permite un control del dolor de larga duración. ^{[ 45 ]} La dosis se basa en el tamaño del parche, ya que, en general, la tasa de absorción transdérmica es constante a una temperatura cutánea constante. ^{[ 45 ]} Cada parche debe cambiarse cada 72 horas. ^{[ 46 ]} La tasa de absorción depende de varios factores. La temperatura corporal, el tipo de piel, la cantidad de grasa corporal y la ubicación del parche pueden tener efectos importantes. Los diferentes sistemas de administración utilizados por los distintos fabricantes también afectarán las tasas de absorción individuales y la vía de administración. En circunstancias normales, el parche alcanzará su efecto completo en 12 a 24 horas; por lo tanto, los parches de fentanilo a menudo se prescriben con un opioide de acción rápida (como morfina u oxicodona) para controlar el dolor irruptivo. ^{[ 45 ]} No está claro si el fentanilo proporciona alivio del dolor a largo plazo a las personas con dolor neuropático . ^{[ 47 ]}

Cuidados paliativos

En cuidados paliativos , los parches transdérmicos de fentanilo tienen un papel definitivo, pero limitado, para:

Personas ya estabilizadas con otros opioides que presentan problemas persistentes para tragar y no toleran otras vías de administración parenteral, como la administración subcutánea.
Personas con insuficiencia renal moderada a grave . ^{[ 48 ]}
Efectos secundarios problemáticos de la morfina oral, la hidromorfona o la oxicodona . ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}

Al usar el parche transdérmico, los pacientes deben tener cuidado de minimizar o evitar las fuentes de calor externas (luz solar directa, almohadillas térmicas, etc.), ya que pueden provocar la liberación y absorción de demasiado medicamento y causar complicaciones potencialmente mortales. ^{[ 51 ]}

Medicina de combate

Los paramédicos de rescate de la USAF en Afganistán utilizaron pastillas de fentanilo con forma de piruleta en heridos de combate por explosiones de IED y otros traumatismos. ^[⁵²^] El palito se sujeta con cinta adhesiva a un dedo y la pastilla se coloca en la mejilla de la persona. Cuando se ha absorbido suficiente fentanilo, la persona (sedada) generalmente deja caer la piruleta de la boca, lo que indica una analgesia suficiente y reduce en cierta medida la probabilidad de sobredosis y los riesgos asociados. ^[⁵²^]

Dificultades para respirar

El fentanilo se utiliza para aliviar la dificultad respiratoria ( disnea ) cuando los pacientes no toleran la morfina o su disnea es refractaria a la misma. El fentanilo es útil para este tratamiento en cuidados paliativos donde el dolor y la dificultad respiratoria son intensos y requieren tratamiento con opioides potentes. El citrato de fentanilo nebulizado se utiliza para aliviar la disnea al final de la vida en cuidados paliativos . ^{[ 53 ]}^{[ 54 ]}

Otro

Algunas vías de administración, como los aerosoles nasales y los inhaladores, generalmente producen un inicio más rápido de concentraciones elevadas en sangre, lo que puede proporcionar una analgesia más inmediata, pero también efectos secundarios más graves, especialmente en caso de sobredosis. El costo mucho mayor de algunos de estos dispositivos puede no estar justificado por un beneficio marginal en comparación con las opciones bucales u orales. El fentanilo intranasal parece ser igual de eficaz que la morfina intravenosa y superior a la morfina intramuscular para el tratamiento del dolor agudo hospitalario. ^{[ 42 ]}

Se está desarrollando un sistema transdérmico controlado por el paciente (PCTS) de fentanilo, cuyo objetivo es permitir a los pacientes controlar la administración de fentanilo a través de la piel para tratar el dolor postoperatorio. ^{[ 55 ]} La tecnología consiste en un "sistema de administración de fármacos preprogramado y autónomo" que utiliza tecnología de electrotransporte para administrar dosis a demanda de 40 μg de clorhidrato de fentanilo durante diez minutos. En un experimento de 2004 que incluyó a 189 pacientes con dolor postoperatorio moderado a severo hasta 24 horas después de una cirugía mayor, el 25 % de los pacientes se retiraron debido a una analgesia insuficiente. Sin embargo, el método PCTS demostró ser superior al placebo, mostrando puntuaciones medias de dolor en la escala VAS más bajas y sin efectos significativos de depresión respiratoria. ^{[ 56 ]}

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes del fentanilo, que afectan a más del 10 % de las personas, incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad bucal, somnolencia , confusión y astenia (debilidad). Con menor frecuencia, en el 3-10 % de las personas, el fentanilo puede causar dolor abdominal, dolor de cabeza, fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, síntomas parecidos a la gripe, dispepsia (indigestión), dificultad para respirar , hipoventilación , apnea y retención urinaria. El uso de fentanilo también se ha asociado con afasia . ^{[ 57 ]} A pesar de ser un analgésico más potente, el fentanilo tiende a inducir menos náuseas, así como menos picazón mediada por histamina , que la morfina. ^{[ 58 ]} En casos raros, el síndrome serotoninérgico se asocia con el uso de fentanilo. Los estudios existentes aconsejan a los médicos que tengan precaución al combinar medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) con fentanilo. ^{[ 59 ]}^{[ 60 ]}

La duración de la acción del fentanilo a veces se ha subestimado, lo que ha provocado daños en un contexto médico. ^{[ 61 ]}^{[ 62 ]}^{[ 63 ]}^{[ 64 ]} En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) comenzó a investigar varias muertes respiratorias, pero los médicos del Reino Unido no fueron advertidos de los riesgos del fentanilo hasta septiembre de 2008. ^{[ 65 ]} La FDA informó en abril de 2012 que doce niños pequeños habían muerto y otros doce habían enfermado gravemente por exposiciones accidentales separadas a parches cutáneos de fentanilo. ^{[ 66 ]}

depresión respiratoria

El efecto adverso más grave del fentanilo es la depresión respiratoria, aunque es poco frecuente en entornos clínicos. ^{[ 67 ]} La depresión respiratoria implica una menor sensibilidad al dióxido de carbono, lo que conduce a una reducción de la frecuencia respiratoria que, si no se trata y es grave, puede causar daño cerebral anóxico o la muerte. El fentanilo estimula los MOR (receptores mu-opioides) en el complejo preBötzinger ubicado en la médula ventrolateral del tronco encefálico, lo que puede deprimir la ventilación. ^{[ 68 ]} Un estudio encontró que 100 µg/kg de fentanilo administrado a ratas, que en proporción a una dosis en humanos es de 5 µg/kg, resultó en un registro de EEG que mostró niveles de potencia theta más altos, que se correlacionan significativamente con la disminución de la frecuencia respiratoria. ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]} Este riesgo disminuye cuando la vía aérea está asegurada con un tubo endotraqueal , como durante la anestesia. ^{[ 70 ]} El riesgo es mayor en grupos específicos, como aquellos con apnea obstructiva del sueño . ^{[ 70 ]}

Otros factores que aumentan el riesgo de depresión respiratoria incluyen: ^{[ 70 ]}

Altas dosis de fentanilo
Uso simultáneo de metadona
Dormir
Edad avanzada
Uso simultáneo de depresores del SNC como las benzodiazepinas (es decir, alprazolam , diazepam , clonazepam ), barbitúricos, alcohol y anestésicos inhalados.
Hiperventilación
Disminución de los niveles de CO2 _en el suero
acidosis respiratoria
Disminución de la eliminación de fentanilo del cuerpo
Disminución del flujo sanguíneo al hígado
Insuficiencia renal

Las preparaciones de fentanilo de liberación prolongada, como los parches, también pueden producir depresión respiratoria tardía inesperada . ^{[ 71 ]}^{[ 72 ]}^{[ 73 ]} La razón precisa de la depresión respiratoria repentina no está clara, pero existen varias hipótesis:

Saturación del compartimento de grasa corporal en personas con una pérdida de grasa corporal rápida y profunda (las personas con cáncer, caquexia cardíaca o inducida por infecciones pueden perder el 80% de su grasa corporal).
La retención temprana de dióxido de carbono provoca vasodilatación cutánea (liberando más fentanilo), junto con acidosis, lo que reduce la unión del fentanilo a las proteínas, liberando aún más fentanilo.
Se reduce la sedación, se pierde una útil señal de alerta temprana de la toxicidad de los opioides y se alcanzan niveles más cercanos a los de los depresores respiratorios.

Otra complicación relacionada con las sobredosis de fentanilo es el llamado síndrome del tórax de madera , que induce rápidamente una insuficiencia respiratoria completa al paralizar los músculos torácicos, como se explica con más detalle en la sección "Rigidez muscular" que aparece a continuación.

Corazón y vasos sanguíneos

Bradicardia: El fentanilo disminuye la frecuencia cardíaca al aumentar el tono del nervio vago en el tronco encefálico, lo que incrementa la actividad parasimpática . ^{[ 70 ]}
Vasodilatación: También produce vasodilatación en los vasos sanguíneos arteriales y venosos mediante un mecanismo central, principalmente al ralentizar los centros vasomotores del tronco encefálico. En menor medida, lo hace al afectar directamente a los vasos sanguíneos. ^{[ 70 ]} Este efecto es mucho más pronunciado en pacientes con una actividad simpática preexistente, como aquellos con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca congestiva. ^{[ 70 ]} No afecta a la contractilidad del corazón cuando se administra en dosis regulares. ^{[ 70 ]}

Rigidez muscular

Si se administran bolos altos de fentanilo rápidamente, la rigidez muscular de las cuerdas vocales puede dificultar mucho la ventilación con bolsa-mascarilla. ^{[ 70 ]} Se desconoce el mecanismo exacto de este efecto, pero se puede prevenir y tratar con bloqueadores neuromusculares. ^{[ 70 ]}

síndrome del pecho de madera

Un efecto adverso idiosincrásico prominente del fentanilo también incluye la aparición repentina de rigidez de los músculos abdominales y el diafragma, lo que induce insuficiencia respiratoria; esto se observa con dosis altas y se conoce como síndrome del tórax de madera . ^{[ 74 ]} Se cree que este síndrome es la principal causa de muerte por sobredosis de fentanilo. ^{[ 75 ]}

El síndrome del tórax de madera se revierte con naloxona y se cree que es causado por una liberación de noradrenalina , que activa los receptores α-adrenérgicos y posiblemente también a través de la activación de los receptores colinérgicos . ^{[ 76 ]}

El síndrome del tórax de madera es exclusivo de los opioides más potentes —que hoy en día comprenden el fentanilo y sus análogos— , mientras que otros opioides menos potentes, como la heroína, producen una rigidez leve de los músculos respiratorios en un grado mucho menor. ^{[ 77 ]}^{[ 76 ]}

Sobredosis

En su forma farmacéutica, la mayoría de las muertes por sobredosis atribuidas únicamente al fentanilo ocurren con concentraciones séricas promedio de 0,025 μg/mL, con un rango de 0,005–0,027 μg/mL. ^{[ 78 ]} En contextos de consumo de múltiples sustancias, se han asociado con muertes concentraciones sanguíneas de fentanilo de aproximadamente 0,007 μg/mL o superiores. ^{[ 79 ]} Más del 85 % de las sobredosis involucraron al menos otra droga, y no hubo una correlación clara que mostrara a qué nivel las mezclas eran fatales. Las dosis de las mezclas fatales variaron en más de tres órdenes de magnitud en algunos casos. ^{[ 80 ]}

La naloxona (vendida bajo la marca Narcan) puede revertir total o parcialmente una sobredosis de opioides. ^{[ 81 ]} En julio de 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido emitió una advertencia sobre el potencial de daño potencialmente mortal por exposición accidental a parches transdérmicos de fentanilo, particularmente en niños, ^{[ 82 ]} y aconsejó que se doblaran, con el lado adhesivo hacia adentro, antes de desecharlos. Los parches deben mantenerse fuera del alcance de los niños, quienes son los que corren mayor riesgo de sufrir una sobredosis de fentanilo. ^{[ 83 ]} En los EE. UU., se detectaron opioides sintéticos (incluido el fentanilo) en más de 29 000 muertes en 2017, un gran aumento con respecto a los cuatro años anteriores. ^{[ 84 ]}^{[ 85 ]}

Un paquete de 30 pastillas, 600 mcg de fentanilo cada una.

Algunos aumentos en las muertes por fentanilo no involucran fentanilo recetado, sino que están relacionados con fentanilo fabricado ilícitamente que se mezcla con heroína o se vende como tal. ^{[ 86 ]} En 2017, la tasa de mortalidad aumentó en más del 100%, con 368 muertes relacionadas con sobredosis en la Columbia Británica entre enero y abril de 2017. ^{[ 87 ]}

El fentanilo ha comenzado a mezclarse con opioides y benzodiazepinas fabricados ilícitamente. La contaminación por fentanilo en cocaína, metanfetamina, ketamina , MDMA y otras drogas es común. ^{[ 88 ]}^{[ 89 ]} Un kilogramo de heroína adulterada con fentanilo puede venderse por más de US$100 000, pero el fentanilo en sí puede producirse mucho más barato, por alrededor de US$6000 por kilogramo. Si bien México y China son los principales países de origen del fentanilo y sustancias relacionadas con el fentanilo que se trafican directamente a los Estados Unidos, India está emergiendo como una fuente de polvo de fentanilo terminado y precursores químicos de fentanilo. ^{[ 90 ]}^{[ 91 ]} El mercado ilícito de drogas del Reino Unido ya no depende de China, ya que la producción nacional de fentanilo está reemplazando las importaciones. ^{[ 92 ]}

_{La dosis intravenosa que causa la muerte del 50% de los sujetos experimentales sin exposición previa a} opioides ( DL50 ) es de "3 mg/kg en ratas, 1 mg/kg en gatos, 14 mg/kg en perros y 0,03 mg/kg en monos". ^{[ 93 ]} La DL50 _en ratones se ha administrado como 6,9 mg/kg por vía intravenosa, 17,5 mg/kg por vía intraperitoneal y 27,8 mg/kg por vía oral. ^{[ 94 ]} El margen de seguridad ^{[ a ]} en ratas es de aproximadamente 280. La DL50 _en humanos es desconocida. ^{[ 95 ]}

En 2023, las muertes por sobredosis en EE. UU. y Canadá alcanzaron cifras récord. ^{[ 96 ]} Si bien las sobredosis relacionadas con fentanilo en EE. UU. disminuyeron en 2024, el porcentaje general de sobredosis relacionadas con fentanilo se mantuvo estable entre el 70 % y el 80 % entre 2021 y 2024. ^{[ 96 ]} Según un informe de 2023 de la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC), el aumento en el número de muertes no está relacionado con un mayor número de usuarios, sino con los efectos letales del fentanilo en sí. En un artículo publicado por el Laboratorio Nacional de Los Alamos , los investigadores afirman: «Debido a la altísima potencia del fentanilo puro en polvo, es difícil diluirlo con precisión, por lo que pequeñas imprecisiones en el peso pueden causar una gran variación entre lotes, y es muy fácil que alguien consuma demasiado». ^{[ 97 ]}

En un informe publicado en JAMA Pediatrics , el 37,5 % de todas las intoxicaciones pediátricas mortales por opioides entre 1999 y 2021 estuvieron relacionadas con el fentanilo; la mayoría de las muertes se produjeron entre adolescentes (89,6 %) (de 15 a 19 años) y niños de 0 a 4 años (6,6 %). Según la UNODC, «la crisis de opioides en Norteamérica no cesa, alimentada por un número sin precedentes de muertes por sobredosis». ^{[ 98 ]}

Prevención

Tutorial sobre tiras reactivas para fentanilo

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han emitido avisos de salud pública para prevenir el uso indebido de fentanilo y las sobredosis fatales. Un aviso inicial de la Red de Alerta Sanitaria (HAN, por sus siglas en inglés), también conocido como "proporciona información vital y urgente sobre un incidente o situación específica; exige acción o atención inmediata por parte de funcionarios de salud, personal de laboratorio, médicos y público en general; y transmite el máximo nivel de importancia", se emitió en octubre de 2015. ^{[ 99 ]} En julio de 2018 se emitió una alerta posterior de la HAN, advirtiendo sobre el aumento de muertes debido al abuso de fentanilo y su mezcla con sustancias no opioides. ^{[ 100 ]} En diciembre de 2020, un aviso de la HAN advirtió sobre:

Aumentos sustanciales en las muertes por sobredosis de drogas en todo Estados Unidos, impulsados principalmente por aumentos rápidos en las muertes por sobredosis que involucran... fentanilo fabricado ilícitamente; una preocupante aceleración del aumento en las muertes por sobredosis de drogas, con el mayor aumento registrado de marzo de 2020 a mayo de 2020, coincidiendo con la implementación de medidas de mitigación generalizadas para la pandemia de COVID-19; aumentos significativos en las muertes por sobredosis que involucran metanfetamina. ^{[ 101 ]}

Se produjeron 81.230 muertes por sobredosis de drogas durante los 12 meses comprendidos entre mayo de 2019 y mayo de 2020, la mayor cantidad de sobredosis de drogas en un período de 12 meses jamás registrada en los EE. UU. Los CDC recomendaron las siguientes cuatro acciones para contrarrestar este aumento: ^{[ 101 ]}

Es necesario a nivel local ampliar la distribución y el uso de naloxona, así como la educación para la prevención de sobredosis.
Ampliar el conocimiento, el acceso y la disponibilidad de tratamientos para los trastornos por consumo de sustancias.
Intervenga precozmente con las personas con mayor riesgo de sobredosis.
mejorar la detección de brotes de sobredosis para facilitar una respuesta más eficaz. ^{[ 101 ]}^{[ 102 ]}

Farmacología

Clasificación

El fentanilo es un opioide sintético de la familia de las fenilpiperidinas que tiene una alta unión a proteínas y lipofilicidad . ^{[ 103 ]}^{[ 104 ]}

Estructura-actividad

Las estructuras de los opioides comparten muchas similitudes. Mientras que opioides como la codeína , la hidrocodona , la oxicodona y la hidromorfona se sintetizan mediante modificaciones simples de la morfina, el fentanilo y sus derivados se sintetizan mediante modificaciones de la meperidina . ^{[ 70 ]} La meperidina es un opioide totalmente sintético, y otros miembros de la familia de la fenilpiperidina, como el alfentanilo y el sufentanilo, son versiones complejas de esta estructura. ^{[ 70 ]}

El fentanilo es una base débil altamente liposoluble , unida a proteínas y protonada a pH fisiológico . ^{[ 70 ]} Todos estos factores le permiten atravesar rápidamente las membranas celulares , contribuyendo a su rápido efecto en el cuerpo y el sistema nervioso central . ^{[ 58 ]}^{[ 103 ]}

análogos del fentanilo

Los análogos del fentanilo son tipos de fentanilo con diversas modificaciones químicas en varias posiciones de la molécula, pero que mantienen, o incluso superan, sus efectos farmacológicos. Muchos análogos del fentanilo se denominan "drogas de diseño" porque se sintetizan exclusivamente para su uso ilícito. El carfentanilo , un análogo del fentanilo, tiene un grupo éster metílico adicional unido a la posición 4. El carfentanilo es entre 20 y 30 veces más potente que el fentanilo y es común en la cadena de narcotráfico. Esta droga se usa comúnmente para tranquilizar elefantes y otros animales grandes. ^{[ 105 ]}

Mecanismo de acción

El fentanilo actúa sobre los receptores opioides. Estos receptores son receptores acoplados a proteínas G , que contienen siete porciones transmembrana, bucles intracelulares, bucles extracelulares, un extremo C intracelular y un extremo N extracelular. ^{[ 70 ]} El extremo N extracelular es importante para diferenciar los distintos tipos de sustratos de unión. ^{[ 70 ]} Cuando el fentanilo se une, la señalización posterior produce efectos inhibitorios, como la disminución de la producción de AMPc , la disminución de la entrada de iones de calcio y el aumento de la salida de potasio. ^{[ 70 ]} Esto inhibe las vías ascendentes en el sistema nervioso central para aumentar el umbral del dolor al cambiar la percepción del dolor; esto está mediado por la disminución de la propagación de las señales nociceptivas , lo que resulta en efectos analgésicos. ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]}

La afinidad del fentanilo por el receptor μ-opioide es similar a la de la morfina. Las razones de la mayor potencia del fentanilo in vivo no están claras; sin embargo, podrían estar implicadas diferencias en la eficacia y la farmacocinética. ^{[ 109 ]} Tiene una alta liposolubilidad, lo que le permite penetrar más fácilmente en el sistema nervioso central . ^{[ 103 ]}^{[ 58 ]} Atenúa el "dolor secundario" con efectos primarios en las fibras C amielínicas de conducción lenta y es menos eficaz en el dolor neuropático y las señales de "primer dolor" a través de las pequeñas fibras A mielínicas. ^{[ 70 ]}

El fentanilo puede producir los siguientes efectos clínicos de forma intensa, a través del agonismo del receptor μ: ^{[ 110 ]}

Analgesia supraespinal (μ ₁ )
Depresión respiratoria (μ ₂ )
Dependencia física
Rigidez muscular

También produce sedación y analgesia espinal a través del agonismo del receptor κ. ^{[ 110 ]}

Efectos terapéuticos

Alivio del dolor: Principalmente, el fentanilo proporciona alivio del dolor al actuar sobre los receptores μ del cerebro y la médula espinal. ^{[ 70 ]}
Sedación: El fentanilo produce sueño y somnolencia a medida que aumenta la dosis, y puede producir las ondas delta que a menudo se observan en el sueño natural en el electroencefalograma . ^{[ 70 ]}
Supresión del reflejo de la tos : El fentanilo puede disminuir la resistencia al tubo endotraqueal y la tos excesiva al reducir el reflejo de la tos, lo que resulta útil al intubar a personas conscientes con vías respiratorias comprometidas. ^{[ 70 ]} Tras recibir una dosis en bolo de fentanilo, las personas también pueden experimentar tos paradójica, un fenómeno que aún no se comprende del todo. ^{[ 70 ]}

Detección en fluidos biológicos

El fentanilo puede medirse en sangre u orina para detectar el abuso, confirmar un diagnóstico de intoxicación o colaborar en una investigación médico-legal de una muerte. Los inmunoensayos disponibles comercialmente se utilizan a menudo como pruebas de detección iniciales, pero las técnicas cromatográficas se emplean generalmente para la confirmación y cuantificación. La prueba de color Marquis también puede utilizarse para detectar la presencia de fentanilo. Mediante formaldehído y ácido sulfúrico , la solución se torna púrpura al introducirse en opiáceos. Se espera que las concentraciones de fentanilo en sangre o plasma oscilen entre 0,3 y 3,0 μg/L en personas que utilizan el medicamento con fines terapéuticos, entre 1 y 10 μg/L en personas intoxicadas y entre 3 y 300 μg/L en víctimas de sobredosis aguda. ^{[ 111 ]} La espectrometría de masas por pulverización en papel (PS-MS) puede ser útil para el análisis inicial de muestras. ^{[ 112 ]}

Detección con fines de reducción de daños

Imagen de las instrucciones de la tira reactiva de la organización de reducción de daños Dance Safe.

El fentanilo y sus análogos pueden detectarse cualitativamente en muestras de drogas utilizando tiras reactivas o reactivos de detección de fentanilo disponibles comercialmente. Siguiendo los principios de reducción de daños , esta prueba debe utilizarse directamente en muestras de drogas en lugar de en orina. Para preparar una muestra para la prueba, se deben diluir aproximadamente 10 mg de la droga en 1 cucharadita (5 ml) de agua. ^[¹¹³^] La investigación realizada en el laboratorio del Dr. Lieberman en la Universidad de Notre Dame ha reportado resultados falsos positivos en las tiras reactivas de fentanilo BTNX con metanfetamina , MDMA y difenhidramina . ^[¹¹⁴^] La sensibilidad y especificidad de las tiras reactivas de fentanilo varían según la concentración de fentanilo analizada, particularmente de 10 a 250 ng/ml. ^[¹¹⁵^]

Síntesis

El fentanilo es un opioide sintético de la clase 4- anilinopiperidina . ^{[ 95 ]} La síntesis de fentanilo se realiza mediante uno de los cuatro métodos principales descritos en la literatura científica: el método de Janssen, Siegfried, Gupta o Suh. ^{[ 116 ]}^{[ 117 ]}

Janssen

La síntesis original, patentada en 1964 por Paul Janssen, implica la síntesis de bencilfentanilo a partir de N -bencil- 4-piperodona . El bencilfentanilo resultante se utiliza como materia prima para la síntesis de norfentanilo . Es el norfentanilo el que forma fentanilo al reaccionar con un haluro de fenetilo. ^{[ 118 ]}^{[ 119 ]}

Sigfrido

El método Siegfried, descrito inicialmente en 1978 y publicado posteriormente en The Hive , implica la síntesis inicial de N- fenetil-4-piperidona (NPP). ^{[ 120 ]} Este intermedio se amina reductivamente a 4-anilino -N -fenetilpiperidina (4-ANPP). El fentanilo se produce tras la reacción de 4-ANPP con un cloruro de acilo. ^{[ 121 ]} El método Siegfried se utilizó a principios de la década de 2000 para fabricar fentanilo ilícitamente en EE. UU. y otros países. ^{[ 122 ]}

Gupta

Método Gupta de 4-piperidona a fentanilo

El método de Gupta (o de "un solo paso") parte de la 4-piperidona y omite el uso directo de 4-ANPP/NPP; en cambio, los compuestos se forman solo como impurezas o intermedios temporales. ^{[ 123 ]}^{[ 124 ]} Durante la primera mitad de 2021, la Administración para el Control de Drogas de EE. UU. encontró que el método de Gupta era la ruta de síntesis predominante en sus muestras de fentanilo incautado. ^{[ 125 ]} En 2022, Braga y colaboradores describieron una síntesis de fentanilo que implica flujo continuo con catálisis fotorredox que utiliza reactivos similares a los descritos para el procedimiento de Gupta. ^{[ 126 ]}

Suh

El método Suh (o "síntesis total") omite el uso directo de precursores de piperidina y opta por crear el sistema de anillos in situ. ^{[ 127 ]}

Historia

El fentanilo fue sintetizado por primera vez en Bélgica por Paul Janssen bajo la etiqueta de su empresa Janssen Pharmaceutica, relativamente recién formada, en 1959. ^{[ 128 ]} Se desarrolló mediante la evaluación de compuestos químicos similares a la petidina (Demerol) para detectar actividad opioide. ^{[ 129 ]} El uso generalizado del fentanilo impulsó la producción de citrato de fentanilo (la sal formada al combinar fentanilo y ácido cítrico en una proporción estequiométrica de 1:1 ). ^{[ 130 ]}^{[ 131 ]} El citrato de fentanilo comenzó a utilizarse en medicina como anestésico general en 1968, fabricado por McNeil Laboratories bajo la marca Sublimaze. ^{[ 132 ]}

A mediados de la década de 1990, Janssen Pharmaceutica desarrolló e introdujo en ensayos clínicos el parche Duragesic, una formulación de gel de alcohol inerte impregnado con dosis selectas de fentanilo, que se utiliza para proporcionar una administración constante del opioide durante 48 a 72 horas. Tras una serie de ensayos clínicos exitosos, los parches de fentanilo Duragesic se introdujeron en la práctica médica. ^{[ 133 ]}

Tras el parche, en 1998 se introdujo una piruleta con sabor a citrato de fentanilo mezclado con excipientes inertes bajo la marca Actiq, convirtiéndose en la primera formulación de fentanilo de acción rápida para el tratamiento del dolor irruptivo crónico. ^{[ 134 ]}

En 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Onsolis (película bucal soluble de fentanilo), un fármaco de fentanilo en una nueva forma farmacéutica para el tratamiento del dolor oncológico en pacientes tolerantes a los opioides. ^{[ 135 ]} Utiliza una tecnología de administración de medicamentos llamada BEMA (BioErodible MucoAdhesive), una pequeña película de polímero soluble que contiene diversas dosis de fentanilo y se aplica en la mucosa interna de la mejilla . ^{[ 135 ]}

El fentanilo tiene el número de código administrativo de sustancias controladas (ACSCN) 9801 de la Administración para el Control de Drogas (DEA) de EE. UU . Su cuota anual total de fabricación se redujo de 2300 kg en 2015 y 2016 a 731 kg en 2021, una disminución del 68,2 %. ^[¹³⁶^]

Sociedad y cultura

estatus legal

A partir de mayo de 2019, China clasificó oficialmente todas las formas de fentanilo como estupefacientes controlados. ^{[ 137 ]}

En el Reino Unido, el fentanilo está clasificado como una droga controlada de la Lista II, Clase A, según la Ley sobre el Uso Indebido de Drogas de 1971. ^{[ 138 ]}

En los Países Bajos, el fentanilo es una sustancia de la Lista I de la Ley del Opio . ^{[ 139 ]}

En Estados Unidos, el fentanilo es una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas . Los distribuidores de Abstral deben implementar un programa de estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS) aprobado por la FDA. ^{[ 140 ]}^{[ 141 ]} Para frenar el uso indebido, muchas aseguradoras de salud han comenzado a exigir la precertificación y/o límites de cantidad para las recetas de Actiq. ^{[ 142 ]}^{[ 143 ]}^{[ 144 ]}

En Canadá, el fentanilo se considera una droga de la lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas de Canadá . ^[¹⁴⁵^] Algunos precursores del fentanilo, como las piperidonas (después de octubre de 2023), han sido prohibidos en virtud de su Reglamento de Control de Precursores , ^[¹⁴⁶^] que ha estado vigente al menos desde noviembre de 2016. ^[¹⁴⁷^]

Uso recreativo

El uso ilícito de fentanilo farmacéutico y sus análogos apareció por primera vez a mediados de la década de 1970 en la comunidad médica y continúa hasta la actualidad. Se han identificado más de 12 análogos diferentes de fentanilo, todos no aprobados y producidos clandestinamente , en el tráfico de drogas de Estados Unidos. En febrero de 2018, la Administración para el Control de Drogas de Estados Unidos (DEA) indicó que los análogos ilícitos de fentanilo no tienen un uso médicamente válido y, por lo tanto, los clasificó como "sustancias de la Lista I". ^{[ 148 ]}

Los análogos del fentanilo pueden ser cientos de veces más potentes que la heroína. El fentanilo se consume por vía oral, fumado, inhalado o inyectado. A veces se vende como heroína u oxicodona , lo que puede provocar una sobredosis. Muchas sobredosis de fentanilo se clasifican inicialmente como sobredosis de heroína. ^{[ 149 ]} El consumo recreativo no está muy extendido en la UE, excepto en Tallin, Estonia, donde ha sustituido en gran medida a la heroína. Estonia tiene la tasa más alta de muertes por sobredosis de 3-metilfentanilo en la UE, debido a su elevado consumo recreativo. ^{[ 150 ]}

Otra forma de fentanilo que ha aparecido en las calles es la formulación en forma de piruleta Actiq . El precio de venta al público en farmacias oscila entre 15 y 50 dólares estadounidenses por unidad, según la potencia de la pastilla, mientras que en el mercado negro el precio variaba entre 5 y 25 dólares estadounidenses en 2007, dependiendo de la dosis. ^{[ 151 ]} Los fiscales generales de Connecticut y Pensilvania han iniciado investigaciones sobre su desvío del mercado farmacéutico legítimo, incluidas las "prácticas de venta y promoción de Cephalon para Provigil, Actiq y Gabitril". ^{[ 151 ]}

El uso no médico de fentanilo por personas sin tolerancia a los opioides puede ser muy peligroso y ha provocado numerosas muertes. ^{[ 152 ]} Incluso quienes tienen tolerancia a los opiáceos corren un alto riesgo de sobredosis. Al igual que con todos los opioides, los efectos del fentanilo pueden revertirse con naloxona u otros antagonistas de los opiáceos. La naloxona está cada vez más disponible para el público. Los opioides de acción prolongada o de liberación sostenida pueden requerir dosis repetidas. También ha aparecido en el mercado estadounidense fentanilo en polvo sintetizado ilícitamente. Debido a la altísima potencia del fentanilo en polvo puro, es muy difícil diluirlo adecuadamente; a menudo, la mezcla resultante puede ser demasiado fuerte y, por lo tanto, muy peligrosa. ^{[ 153 ]}

Algunos traficantes de heroína mezclan fentanilo en polvo con heroína para aumentar su potencia o compensar la baja calidad de la misma. En 2006, el fentanilo fabricado ilegalmente, no farmacéutico, a menudo mezclado con cocaína o heroína , provocó un brote de muertes por sobredosis en Estados Unidos y Canadá . Las muertes se concentraron principalmente en las ciudades de Dayton , Ohio; Chicago , Illinois; Detroit , Michigan; y Filadelfia , Pensilvania. ^{[ 154 ]}

Aplicación

Fentanilo en polvo (23% de fentanilo) incautado por la policía en Ohio , Estados Unidos ^{[ 155 ].}

La cadena de suministro de fentanilo en México consiste en una vasta y compleja red, que potencialmente involucra a cientos de actores. Funcionarios antinarcóticos de Estados Unidos y México reconocen que se desconoce el número exacto. Algunos intermediarios operan como especialistas dentro de los principales cárteles, mientras que otros actúan de forma independiente. Un desafío importante para desarticular este comercio radica en la industria química global. Muchos de los compuestos utilizados para fabricar fentanilo tienen aplicaciones industriales legítimas, lo que los clasifica como sustancias químicas de doble uso. Estas sustancias a menudo no están reguladas o solo están ligeramente controladas en países clave como Estados Unidos, México y China. Esta laguna regulatoria permite a los intermediarios evadir la detección, navegando entre el comercio legal de productos químicos y el mercado ilícito de drogas para adquirir los precursores necesarios. ^{[ 156 ]}

Varias grandes cantidades de fentanilo producido ilícitamente han sido incautadas por agencias de la ley de EE. UU. En noviembre de 2016, la DEA descubrió una operación que fabricaba oxicodona y Xanax falsificados desde una casa en Cottonwood Heights , Utah. Encontraron alrededor de 70,000 pastillas con apariencia de oxicodona y más de 25,000 con apariencia de Xanax. La DEA informó que millones de pastillas podrían haber sido distribuidas desde este lugar a lo largo del tiempo. El acusado poseía una prensa de tabletas y pedía fentanilo en forma de polvo desde China. ^{[ 157 ]}^{[ 158 ]} Una incautación de una cantidad récord de fentanilo ocurrió el 2 de febrero de 2019, por parte de la Oficina de Aduanas y Protección Fronteriza de EE. UU. en Nogales , Arizona. Las 254 libras (115 kg) de fentanilo, que se estimó en un valor de US$3.5 millones, estaban ocultas en un compartimento debajo de un piso falso de un camión que transportaba pepinos. ^[¹⁵⁹^] La forma "China White" del fentanilo se refiere a cualquiera de varios análogos producidos clandestinamente, especialmente el α-metilfentanilo (AMF). ^[¹⁶⁰^] Una publicación del Departamento de Justicia de los Estados Unidos enumera "China White" como sinónimo de varios análogos del fentanilo, incluidos el 3-metilfentanilo y el α-metilfentanilo, ^[¹⁶¹^] que hoy están clasificados como drogas de la Lista I en los Estados Unidos. ^[¹⁶⁰^] Parte de la motivación para el AMF es que, a pesar de la dificultad adicional desde el punto de vista sintético, la droga resultante es más resistente a la degradación metabólica. Esto da como resultado una droga con una duración mayor. ^[¹⁶²^]

En junio de 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos emitieron una alerta sanitaria ^{[ 163 ]} dirigida a los servicios de urgencias, informando de 14 muertes por sobredosis entre usuarios de drogas intravenosas en Rhode Island, asociadas al acetilfentanilo , un análogo opioide sintético del fentanilo que nunca ha sido autorizado para uso médico. En un estudio independiente realizado por los CDC, el 82% de las muertes por sobredosis de fentanilo se debieron a fentanilo fabricado ilegalmente, mientras que solo el 4% se sospechaba que provenían de una receta médica. ^{[ 164 ]}

Desde 2015, Canadá ha visto varias sobredosis de fentanilo. Las autoridades sospechaban que la droga estaba siendo importada de Asia a la costa occidental por grupos del crimen organizado en forma de polvo y siendo prensada en tabletas pseudo-OxyContin. ^{[ 165 ]} También se han encontrado rastros de la droga en otras drogas recreativas, incluyendo cocaína, MDMA y heroína. La droga ha estado implicada en las muertes de personas de todos los ámbitos de la vida, desde personas sin hogar hasta profesionales, incluyendo adolescentes y padres jóvenes. ^{[ 166 ]} Debido al aumento de muertes en todo el país, especialmente en Columbia Británica , donde se reportaron 1716 muertes en 2020 y 1782 de enero a octubre de 2021, ^{[ 167 ]} Health Canada está acelerando una revisión del estatus de solo receta de la naloxona en un esfuerzo por combatir las sobredosis de la droga. ^{[ 168 ]} En 2018, Global News informó sobre acusaciones de que las tensiones diplomáticas entre Canadá y China obstaculizaron la cooperación para confiscar importaciones, y se acusó a Beijing de inacción. ^{[ 169 ]}

Se ha descubierto que el fentanilo se vende en mercados ilícitos en Australia en 2017 ^{[ 170 ]} y en Nueva Zelanda en 2018. ^{[ 171 ]} En respuesta, expertos neozelandeses pidieron una mayor disponibilidad de naloxona. ^{[ 172 ]}

En mayo de 2019, China reguló toda la clase de drogas tipo fentanilo y dos precursores de fentanilo. Sin embargo, sigue siendo el principal origen de fentanilo en Estados Unidos: los cárteles mexicanos obtienen precursores de fentanilo de proveedores chinos como Yuancheng Group , que se terminan en México y se introducen de contrabando en Estados Unidos. ^{[ 173 ]}^{[ 174 ]}^{[ 91 ]} Tras la visita de Nancy Pelosi a Taiwán en 2022 , China detuvo la cooperación con Estados Unidos en la lucha contra el narcotráfico. ^{[ 175 ]} Las conversaciones bilaterales sobre el fentanilo se reanudaron posteriormente en San Francisco en 2023, cuando el entonces presidente de Estados Unidos, Joe Biden , y el secretario general del PCCh, Xi Jinping, se reunieron. En los últimos meses antes de febrero de 2025, China también comenzó a incluir en la lista los precursores de fentanilo que están prohibidos internacionalmente, en consonancia con los esfuerzos para restringir el flujo de productos químicos utilizados en la producción de fentanilo, así como la droga en sí. Estas acciones tienen como objetivo fortalecer los esfuerzos para frenar el narcotráfico e interrumpir la cadena de suministro de manera más efectiva. En febrero de 2025, el presidente estadounidense Trump impuso un arancel del 10 % a las importaciones chinas, alegando que la medida era una forma de "presionar a China para que tome medidas contra el fentanilo", pero los expertos han expresado su preocupación de que estos aranceles puedan revertir el progreso alcanzado bajo la administración Biden y debilitar la cooperación internacional necesaria para combatir el narcotráfico mundial. ^{[ 176 ]}^{[ 177 ]}^{[ 178 ]}

India también se ha convertido en una fuente de fentanilo y precursores de fentanilo, ^{[ 91 ]} donde los cárteles mexicanos ya han desarrollado redes para la importación de drogas sintéticas. Es posible que la producción de fentanilo y precursores se extienda a otros países, como Nigeria , Sudáfrica , Indonesia , Myanmar y los Países Bajos . ^{[ 174 ]}

En 2020, el ejército y la policía de Myanmar confiscaron 990 galones de "metilfentanilo" [ sic ] , así como precursores para la síntesis ilícita de la droga. Según la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito , el estado de Shan , en Myanmar, ha sido identificado como una importante fuente de derivados del fentanilo. En 2021, la agencia informó de una nueva disminución en el cultivo de amapola de opio en Birmania, mientras que el mercado de drogas sintéticas de la región continúa expandiéndose y diversificándose. ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^]

En 2023, un director de un sindicato policial de California fue acusado de importar opioides sintéticos, incluyendo fentanilo y tapentadol disfrazados de chocolate . Según el Washington Post, las fuerzas del orden estadounidenses habían tardado en responder a la crisis del fentanilo. La respuesta del gobierno federal a la crisis del fentanilo también había sido deficiente, según el comunicado de prensa. Las muertes por sobredosis de fentanilo y otros opioides importados ilegalmente aumentaron desde 2019 y actualmente son una de las principales causas de muerte en todos los estados de EE. UU. ^{[ 181 ]}^{[ 182 ]}

Según los archivos nacionales y la Administración para el Control de Drogas (DEA), los envíos directos de fentanilo desde China cesaron en 2022. ^{[ 183 ]}^{[ 184 ]} La mayoría del fentanilo y sus análogos ilícitos que ahora ingresan a los EE. UU. desde México son productos finales en forma de "tabletas" y heroína adulterada a partir de fentanilo previamente sintetizado. Debido a la complejidad de la síntesis completa de fentanilo y su toxicidad aguda en entornos de laboratorio, los laboratorios clandestinos en México prefieren elaborar una forma farmacéutica ilícita a partir del fentanilo disponible en lugar de sintetizarlo. Según investigaciones adicionales, es probable que el fentanilo y sus análogos se sinteticen en laboratorios que aparentan ser entidades legales o que se desvíen de laboratorios farmacéuticos. ^{[ 185 ]}^{[ 186 ]}^{[ 187 ]}

Las investigaciones y condenas de miembros del cártel de Sinaloa por parte de agencias federales establecieron una clara conexión entre el tráfico ilegal de armas desde Estados Unidos a México y el contrabando de fentanilo a Estados Unidos. México había presentado repetidamente quejas oficiales, ya que, según fuentes de inteligencia estadounidenses, las armas ilegales se adquieren fácilmente (por ejemplo, en Arizona y tan al norte como Wisconsin e incluso Alaska). Las armas se transportan a territorio mexicano a través de una red de intermediarios y mensajeros estadounidenses, a menudo financiados por los mismos cárteles de la droga que también se dedican al lavado de dinero. Por lo tanto, la falta de controles de armas en Estados Unidos ha contribuido directamente a la crisis de sobredosis de opioides en el país. ^{[ 188 ]}^{[ 189 ]}^{[ 190 ]}

La epidemia de opioides en Estados Unidos se alimenta en gran medida de drogas introducidas de contrabando desde México; aproximadamente el 98% del fentanilo que ingresa a Estados Unidos proviene de México. ^{[ 191 ]} En enero de 2025, el presidente Trump declaró que los aranceles a México tenían como objetivo reducir el déficit comercial de Estados Unidos y obligar al país a asegurar su frontera con Estados Unidos contra el contrabando de fentanilo y la inmigración ilegal . ^{[ 192 ]}

Nombres de marcas

Entre las marcas comerciales se incluyen Sublimaze, ^{[ 57 ]} Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, ^{[ 193 ]} Instanyl, ^{[ 194 ]} Abstral, ^{[ 195 ]} Lazanda ^{[ 196 ]} y otras. ^{[ 197 ]}

Ciencias económicas

En Estados Unidos, la tableta de 800 mcg era 6,75 veces más cara en 2020 que la pastilla. ^{[ 198 ]}^{[ 199 ]} En 2023, el costo promedio de una solución inyectable de fentanilo (50 mcg/mL) es de alrededor de US $17 por un suministro de 20 mililitros, dependiendo de la farmacia. ^{[ 200 ]} En un informe de 2020 del Instituto Australiano de Criminología , un parche transdérmico de 100 microgramos se valoró entre AU $75 y AU$450 en mercados ilícitos. ^{[ 201 ]} Además, en otro estudio de 2020, el precio promedio por gramo de fentanilo no farmacéutico en varios criptomercados fue de US$1.470,40 para ofertas de menos de cinco gramos; el promedio para ofertas de más de cinco gramos fue de US$139,50. Además, en DreamMarket , el furanfentanilo (Fu-F), el análogo más común en dicho mercado, tenía un precio promedio por gramo de US$243,10 para las ventas minoristas y de US$26,50 por gramo para las ventas mayoristas. ^{[ 202 ]}

Almacenamiento y eliminación

El parche de fentanilo es uno de los pocos medicamentos que pueden ser especialmente dañinos, y en algunos casos mortales, con una sola dosis, si un niño lo usa indebidamente. ^{[ 203 ]}^{[ 204 ]}

En la Columbia Británica , Canadá , donde existen preocupaciones ambientales sobre el uso del inodoro o la eliminación de basura, los farmacéuticos recomiendan sellar los parches no utilizados en un recipiente a prueba de niños que luego se devuelva a una farmacia . ^{[ 205 ]} En los Estados Unidos, donde no siempre es posible devolver los parches a través de un programa de recolección de medicamentos, se recomienda desechar los parches de fentanilo por el inodoro, ya que es la forma más rápida y segura de eliminarlos del hogar, evitando su ingestión por niños, mascotas u otras personas que no estén destinadas a usarlos. ^{[ 204 ]}^{[ 206 ]}

El uso del Estado como arma

Pena de muerte en Estados Unidos

En agosto de 2018, Nebraska se convirtió en el primer estado estadounidense en usar fentanilo para ejecutar a un prisionero. ^{[ 207 ]}^{[ 208 ]}^{[ 209 ]} Carey Dean Moore , entonces uno de los reclusos con más años en el corredor de la muerte en los Estados Unidos, ^[²¹⁰^] fue ejecutado en la Penitenciaría Estatal de Nebraska . Moore recibió una inyección letal , administrada como una serie intravenosa de cuatro drogas que incluían citrato de fentanilo, para inhibir la respiración y dejar al sujeto inconsciente. Las otras drogas incluían diazepam como tranquilizante, besilato de cisatracurio como relajante muscular y cloruro de potasio para detener el corazón. ^[²¹¹^]^[²¹²^] El uso de fentanilo en la ejecución causó preocupación entre los expertos en pena de muerte porque era parte de un cóctel de drogas previamente no probado . ^[²⁰⁷^]^[²⁰⁹^] La ejecución también fue protestada por defensores de la abolición de la pena de muerte en la prisión durante la ejecución y posteriormente en el Capitolio del Estado de Nebraska . ^[²¹¹^]^[²¹²^]

asedio al teatro ruso

Se sospecha que las fuerzas de seguridad rusas Spetsnaz utilizaron un análogo o derivado del fentanilo (se sospecha que carfentanilo y remifentanilo ) ^{[ 213 ]} para incapacitar rápidamente a las personas durante la crisis de rehenes en el teatro de Moscú en 2002. El asedio terminó, pero muchos rehenes murieron a causa del gas después de que su salud se viera gravemente afectada durante los días que duró el asedio. ^{[ 214 ]}^{[ 215 ]} El Ministro de Salud ruso declaró posteriormente que el gas estaba basado en fentanilo, ^{[ 216 ]} pero el agente químico exacto no se ha identificado claramente. ^{[ 217 ]}

Uso veterinario

El fentanilo se usa comúnmente para la analgesia y como componente de la sedación equilibrada y la anestesia general en pacientes de animales pequeños. ^{[ 218 ]}^{[ 219 ]}^{[ 220 ]} Su naturaleza de acción corta, amplio perfil de seguridad, menor tasa de efectos adversos en comparación con otros opioides y alta potencia hacen del fentanilo uno de los analgésicos más efectivos y comunes en medicina veterinaria; la capacidad de reducir la concentración alveolar mínima hace que el fentanilo se use comúnmente en perros ancianos o con problemas cardiovasculares. ^{[ 221 ]}^{[ 222 ]}^{[ 223 ]} Debido a su corta duración y rápido inicio, el fentanilo se usa comúnmente como infusión continua o como parche transdérmico, este último puede durar de 3 a 4 días. El fentanilo puede proporcionar sedación a los perros. El fentanilo es menos común y tiene más efectos adversos en el ganado y los equinos en comparación con los gatos y los perros. ^{[ 222 ]} En caballos, a dosis analgésicas se presentan taquicardia , inquietud y excitación. La administración subcutánea suele causar dolor, pero existe una solución de bicarbonato que no causa dolor cuando se administra por vía subcutánea. ^{[ 221 ]}

El fentanilo es altamente lipofílico , aproximadamente 1000 veces más que la morfina . En perros, presenta una baja unión a proteínas del 15,6 % y una semivida de 2 a 6 horas. En gatos, la semivida es de 2,5 horas. El fentanilo tiene una baja biodisponibilidad oral debido a su metabolismo hepático. Las formulaciones transdérmicas y transmucosas son comunes en pacientes ambulatorios, aunque la eficacia de estas últimas no está bien respaldada por la evidencia. ^{[ 221 ]}

Notas

↑ Relación entre_LD50 y_ED50

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