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Flunoxaprofeno

El flunoxaprofeno , también conocido como Priaxim, es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) quiral . Está estrechamente relacionado con el naproxeno , que también es ...

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El flunoxaprofeno , también conocido como Priaxim, es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) quiral . Está estrechamente relacionado con el naproxeno , que también es un AINE. Se ha demostrado que el flunoxaprofeno mejora significativamente los síntomas de la osteoartritis y la artritis reumatoide . Su uso clínico se ha interrumpido debido a la preocupación por su posible hepatotoxicidad .

Estructura

El flunoxaprofeno es un compuesto heterocíclico de dos anillos derivado del benzoxazol . También contiene un átomo de flúor y un grupo propanoilo .

Síntesis

La síntesis general es similar a la del benoxaprofeno ; en este caso, se utiliza cloruro de para-fluorobenzoílo para formar el anillo de benzoxazol.

Una reacción de Sandmeyer mediante diazotización de 2-(4-aminofenil)propanonitrilo (1) seguida de hidrólisis ácida conduce al fenol (2), que se nitra y reduce utilizando cloruro estanoso o hidrogenación catalítica para dar el aminofenol (4). La hidrólisis del nitrilo produce el ácido carboxílico (5), que se convierte en flunoxaprofeno racémico por acilación con cloruro de p -fluorobenzoílo, seguida de ciclación . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Preparativos

Debido a la limitada solubilidad en agua del flunoxaprofeno, se requieren pasos adicionales para preparar jarabes, cremas, supositorios, etc. Para que el flunoxaprofeno sea soluble en agua, pero mantenga su actividad y eficacia, debe mezclarse con lisina y suspenderse en un disolvente orgánico soluble en agua. Al enfriarse, se cristalizará una sal. Posteriormente, la sal debe filtrarse y secarse. Las pruebas farmacológicas realizadas con este compuesto, ahora soluble en agua, han demostrado que posee propiedades antiinflamatorias equivalentes a las del flunoxaprofeno solo. [ 5 ]

Farmacocinética

Se comparó la eficacia y seguridad del flunoxaprofeno con las del naproxeno en pacientes con artritis reumatoide para demostrar que ambos fármacos tienen efectos terapéuticos equivalentes. Ambos alivian significativamente el dolor espontáneo que se presenta tanto de día como de noche. Asimismo, ambos alivian significativamente el dolor asociado con el movimiento activo y pasivo y ayudan a aliviar la rigidez matutina. El estudio también demostró que ambos fármacos son igualmente eficaces para mejorar la fuerza de agarre . [ 6 ]

El flunoxaprofeno se administra como racemato. La absorción y disposición de ambos enantiómeros se estudiaron en 1988. No se detectaron diferencias significativas entre los estereoisómeros con respecto a sus semividas de absorción y eliminación. [ 7 ] Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que el enantiómero S es la forma farmacológicamente activa del fármaco y no sufre estereoinversión, mientras que el R-flunoxaprofeno se activa farmacológicamente mediante biotransformación al enantiómero S. [ 8 ] Esta inversión quiral estereoespecífica está mediada por el tioéster FLX-S-acil-CoA. [ 9 ] Se han realizado estudios farmacocinéticos con bioensayos estereoselectivos en diferentes especies después de la administración de racemato (y también se han utilizado derivados enantioméricos de flunoxaprofeno como agentes derivatizantes fluorescentes quirales para determinar los enantiómeros de otros fármacos en plasma). [ 10 ]

Se ha demostrado que la forma dextrorrotatoria es particularmente activa y tiene un índice terapéutico mucho mayor que otros antiinflamatorios, como la indometacina y el diclofenaco . [ 5 ] También se ha demostrado que el flunoxaprofeno inhibe la síntesis de leucotrienos en lugar de la de prostaglandinas . Esto es similar al benoxaprofeno . Se ha demostrado que el flunoxaprofeno y el benoxaprofeno tienen características de absorción similares. Sin embargo, se ha demostrado que la distribución y eliminación del flunoxaprofeno es mucho más rápida que la del benoxaprofeno . [ 11 ]

Efectos adversos

Un análogo estructural del flunoxaprofeno es el benoxaprofeno . Ambos fármacos son análogos de ácidos carboxílicos que forman acilglucurónidos reactivos. Se ha demostrado que el benoxaprofeno está implicado en casos raros de hepatotoxicidad. Por este motivo, el benoxaprofeno se ha retirado del mercado. En consecuencia, también se ha suspendido el uso clínico del flunoxaprofeno, a pesar de que los estudios han demostrado que el flunoxaprofeno es menos tóxico que el benoxaprofeno.

La toxicidad de estos fármacos antiinflamatorios no esteroideos podría estar relacionada con la modificación covalente de las proteínas en respuesta a los acilglucurónidos reactivos de los fármacos. La reactividad de los acilglucurónidos parece codeterminar el grado de unión a las proteínas, [ 12 ] como propuso inicialmente el grupo de investigación de Benet et al. en 1993.

Referencias

  1. ^ DE 2324443 , Evans, Delme; Dunwell, David William & Hicks, Terence Alan, "Benzoxazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung [Derivados de benzoxazol y procesos para su producción]", publicado el 29 de noviembre de 1973, asignado a Lilly Industries Ltd. 
  2. ↑ D. Evans et al., patente estadounidense 3,912,748 (1975 a Eli Lilly ).
  3. ↑ Dunwell DW, Evans D, Hicks TA (enero de 1975). "Derivados del ácido 2-aril-5-benzoxazolalcanoico con notable actividad antiinflamatoria". Journal of Medicinal Chemistry . 18 (1): 53– 58. doi : 10.1021/jm00235a012 . PMID 1109576 . 
  4. ↑ "Flunoxaprofeno" . Thieme . Consultado el 9 de julio de 2024 .
  5. 1 2 "Proceso de preparación para la obtención de sales de lisina solubles en agua del ácido (+)2-(4-fluorofenil)-alfa-metil-5-benzoxazolacético" Patente estadounidense 5,120,851
  6. ↑ Fioravanti A, Giordano N, Megale F, Jovane D, Franci A, Marcolongo R (1989). "[Eficacia y tolerabilidad del flunoxaprofeno en el tratamiento de la artritis reumatoide. Un estudio clínico cruzado con naproxeno]". La Clinica Terapeutica (en italiano). 131 (2): 83– 91. PMID 2533024 . 
  7. ↑ Palatini P, Montanari G, Perosa A, Forgione A, Pedrazzini S, Furlanut M (1988). "Disposición estereoespecífica de los enantiómeros de flunoxaprofeno en seres humanos". International Journal of Clinical Pharmacology Research . 8 (3): 161– 7. PMID 3403103 . 
  8. ↑ Pedrazzini S, De Angelis M, Muciaccia WZ, Sacchi C, Forgione A (1988). "Farmacocinética estereoquímica del fármaco antiinflamatorio no esteroideo ácido 2-arilpropiónico flunoxaprofeno en ratas y en humanos". Arzneimittel-Forschung . 38 (8): 1170– 5. PMID 3196413 . 
  9. ↑ Grillo MP, Wait JC, Tadano Lohr M, Khera S, Benet LZ (2010). "Formación estereoselectiva de tioéster de flunoxaprofeno-S-acil-glutatión mediada por la formación de acil-CoA en hepatocitos de rata" . Drug Metabolism and Disposition . 38 (1): 133– 42. doi : 10.1124/dmd.109.029371 . PMC 2802421. PMID 19786506 .  
  10. ↑ Martin E, Quinke K, Spahn H, Mutschler E (1989). "(−)-(S)-flunoxaprofeno y (−)-(S)-isocianato de naproxeno: dos nuevos agentes derivatizantes quirales fluorescentes para la determinación enantioespecífica de aminas primarias y secundarias". Chirality . 1 (3): 223– 34. doi : 10.1002/chir.530010308 . PMID 2642051 . 
  11. ↑ Furlanut M, Montanari G, Perosa A, Velussi C, Forgione A, Palatini P (1985). "Absorción y cinética de disposición de flunoxaprofeno y benoxaprofeno en voluntarios sanos". International Journal of Clinical Pharmacology Research . 5 (3): 165– 70. PMID 4018949 . 
  12. ↑ Dong JQ, Liu J, Smith PC (2005). "Función de los acilglucurónidos de benoxaprofeno y flunoxaprofeno en la unión covalente a proteínas plasmáticas y hepáticas de rata in vivo". Biochemical Pharmacology . 70 (6): 937– 48. doi : 10.1016/j.bcp.2005.05.026 . PMID 16046212 . 
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