Fluorodesoxiglucosa ( 18F )

[ ¹⁸[F ]Fluorodesoxiglucosa ( DCI ), o fluorodesoxiglucosa  F  18 ( USAN y USP ), también llamada comúnmente fluorodesoxiglucosa y abreviada [ ^18]F ]FDG, 2-[ ¹⁸F ]FDG o FDG , es un radiofármaco , específicamente un radiotrazador , utilizado en lamodalidad de imágenes médicas tomografía por emisión de positrones (PET). Químicamente, es 2-desoxi-2-[ ¹⁸[F ]fluoro- D -glucosa , un análogo de la glucosa , con el radionúclido emisor de positrones flúor-18 sustituido por el grupo hidroxilo normal en la posición C-2 de la molécula de glucosa.

La adopción de [ ¹⁸La F ]FDG por los tejidos es un marcador de la captación de glucosa por los tejidos , que a su vez está estrechamente correlacionada con ciertos tipos de metabolismo tisular . Después de [ ¹⁸[F ]FDG se inyecta en un paciente, un escáner PET puede formar imágenes bidimensionales o tridimensionales de la distribución de [ ¹⁸F ]FDG dentro del cuerpo.

Desde su desarrollo en 1976, [ ¹⁸[F ]FDG ha tenido una profunda influencia en la investigación en neurociencias . ^{[ 2 ]} El descubrimiento posterior en 1980 de que [ ^18]La acumulación de F ]FDG en los tumores respalda la evolución de la PET como una herramienta clínica importante en el diagnóstico del cáncer. ^{[ 3 ]} [ ^{18 ]}[ ]FDG es ahora el radiotrazador estándar utilizado para neuroimagen PET y manejo de pacientes con cáncer. ^{[ 4 ]}

Las imágenes pueden ser evaluadas por un médico especialista en medicina nuclear o un radiólogo para proporcionar diagnósticos de diversas afecciones médicas.

En 1968, Josef Pacák, Zdeněk Točík y Miloslav Černý, del Departamento de Química Orgánica de la Universidad Carolina de Checoslovaquia, fueron los primeros en describir la síntesis de FDG. ^{[ 5 ]} Posteriormente, en la década de 1970, Tatsuo Ido y Al Wolf, del Laboratorio Nacional de Brookhaven, fueron los primeros en describir la síntesis de FDG marcada con flúor-18. ^{[ 6 ]} El compuesto fue administrado por primera vez a dos voluntarios humanos por Abass Alavi en agosto de 1976 en la Universidad de Pensilvania. Las imágenes cerebrales obtenidas con un escáner nuclear ordinario (no PET) demostraron la concentración de [ ¹⁸ F]FDG en ese órgano (véase la referencia histórica a continuación).

A partir de agosto de 1990 y durante todo 1991, la escasez de oxígeno-18 , materia prima para la FDG, obligó a racionar el suministro de isótopos. La planta de oxígeno-18 de Israel había cerrado debido a la Guerra del Golfo , y el gobierno estadounidense había cerrado su planta de isótopos de carbono, oxígeno y nitrógeno en el Laboratorio Nacional de Los Alamos , dejando a Isotec como principal proveedor. ^{[ 7 ]}

[ ¹⁸ F]FDG se sintetizó por primera vez mediante fluoración electrofílica con [ ¹⁸ F]F ₂ . ^{[ 6 ]} Posteriormente, se ideó una "síntesis nucleofílica" con el mismo radioisótopo.

Como ocurre con todos los radioligandos marcados con 18F ^radiactivo , el flúor-18 debe generarse inicialmente como anión fluoruro en un ciclotrón . La síntesis del trazador radiactivo [ ^18F ]FDG completo comienza con la síntesis del radiotrazador fluoruro no unido, ya que el bombardeo con ciclotrón destruye las moléculas orgánicas que se suelen utilizar como ligandos y, en particular, destruiría la glucosa.

La producción de flúor-18 en ciclotrón puede lograrse bombardeando neón-20 con deuterones , pero generalmente se realiza bombardeando agua enriquecida con 18O con protones, lo que provoca una ^reacción ( pn) (a veces llamada "reacción de expulsión" – un tipo común de reacción nuclear con alta probabilidad donde un protón incidente "expulsa" un neutrón) en el ^{18O . Esto produce iones fluoruro [ 18F} ] disueltos "libres de portadores" ([ ^18F ]F− ^{) en el agua. La} vida media de 109,8 minutos del flúor-18 hace necesaria una química rápida y automatizada a partir de este punto. 

Las sales de fluoruro anhidras, que son más fáciles de manejar que el gas flúor, se pueden producir en un ciclotrón. ^{[ 8 ]} Para lograr esta química, el [ ¹⁸ F]F ⁻ se separa del disolvente acuoso atrapándolo en una columna de intercambio iónico y se eluye con una solución de acetonitrilo de 2,2,2-criptando y carbonato de potasio. La evaporación del eluido da [(crypt-222)K] ⁺  [ ¹⁸ F]F ⁻ ( 2 ) .

El anión fluoruro nucleofílico es básico, por lo que se requieren condiciones anhidras para evitar reacciones competitivas con el hidróxido, que también es un buen nucleófilo. El uso del criptando para secuestrar los iones potasio evita el apareamiento iónico entre el potasio libre y los iones fluoruro, lo que aumenta la reactividad del anión fluoruro.

El intermedio 2 se trata con el triflato de manosa protegido ( 1 ); el anión fluoruro desplaza al grupo saliente triflato en una reacción S _N 2 , dando la desoxiglucosa fluorada protegida ( 3 ). La hidrólisis básica elimina los grupos protectores acetilo, dando el producto deseado ( 4 ) después de eliminar el criptando mediante intercambio iónico: ^{[ 9 ] [ 10 ]}

El [ ^¹⁸F ]FDG, como análogo de la glucosa, es captado por células que utilizan grandes cantidades de glucosa, como las del cerebro, los adipocitos marrones , el riñón y las células cancerosas, donde la fosforilación impide que la glucosa se libere de la célula una vez absorbida. El grupo 2-hidroxilo (–OH) de la glucosa normal es necesario para la glucólisis (metabolismo de la glucosa mediante su escisión), pero el [ ^¹⁸F ]FDG carece de este grupo. Por lo tanto, al igual que su molécula hermana, la 2-desoxi- D -glucosa , el FDG no puede metabolizarse en las células. El [ ^¹⁸F ]FDG-6-fosfato que se forma cuando el [ ^¹⁸F ]FDG entra en la célula no puede salir de ella antes de su desintegración radiactiva . En consecuencia, la distribución del [ ^¹⁸F ]FDG refleja fielmente la distribución de la captación y fosforilación de glucosa por las células del organismo.

El flúor en [ ¹⁸ F]FDG se desintegra radiactivamente mediante desintegración beta a ¹⁸ O ⁻ . Tras captar un protón H ⁺ de un ion hidronio en su entorno acuoso, la molécula se convierte en glucosa-6-fosfato marcada con oxígeno pesado no radiactivo e inocuo en el hidroxilo en la posición C-2. La nueva presencia de un 2-hidroxilo permite que se metabolice normalmente de la misma manera que la glucosa ordinaria, produciendo productos finales no radiactivos. ^{[ 11 ]}

Aunque en teoría todo el [ ¹⁸ F]FDG se metaboliza como se indicó anteriormente con una vida media de eliminación de la radiactividad de 110 minutos (la misma que la del flúor-18), los estudios clínicos han demostrado que la radiactividad del [ ¹⁸ F]FDG se divide en dos fracciones principales. Alrededor del 75% de la actividad del flúor-18 permanece en los tejidos y se elimina con una vida media de 110 minutos, presumiblemente por desintegración in situ a O-18 para formar [ ¹⁸ O]O-glucosa-6-fosfato, que no es radiactivo (esta molécula puede metabolizarse rápidamente a dióxido de carbono y agua, una vez que la transmutación nuclear del flúor a oxígeno deja de impedir el metabolismo). Otra fracción de [ ^¹⁸F ]FDG, que representa aproximadamente el 20 % de la actividad total de flúor-18 de una inyección, se excreta por vía renal dos horas después de la administración de la dosis , con una semivida rápida de unos ¹⁶ minutos (esta porción hace que el sistema colector renal y la vejiga sean prominentes en una tomografía por emisión de positrones [PET] normal). Esta corta semivida biológica indica que esta porción del 20 % de la actividad total del trazador de flúor-18 se elimina por vía renal mucho más rápidamente de lo que el propio isótopo puede desintegrarse. A diferencia de la glucosa normal, la FDG no se reabsorbe completamente en el riñón. ^{[ 12 ]} Debido a esta rápida excreción urinaria de ^¹⁸F , la orina de un paciente sometido a una tomografía PET puede ser especialmente radiactiva durante varias horas después de la administración del isótopo. ^{[ 13 ]}

Toda la radiactividad de [ ^¹⁸F ]FDG, tanto el 20% que se excreta rápidamente en las primeras horas de orina obtenidas tras la prueba, como el 80% que permanece en el paciente, se desintegra con una vida media de 110 minutos (poco menos de dos horas). Por lo tanto, en 24 horas (13 vidas medias después de la inyección), la radiactividad en el paciente y en cualquier orina expulsada inicialmente que pudiera haber contaminado la ropa de cama u objetos tras la prueba PET se habrá reducido a 2 −13 = 1/8192 ^de la radiactividad inicial de la dosis. En la práctica, a los pacientes a quienes se les ha inyectado [ ^¹⁸F ]FDG se les indica que eviten el contacto cercano con personas especialmente sensibles a la radiación, como bebés, niños y mujeres embarazadas, durante al menos 12 horas (7 vidas medias, o desintegración a 1/128 de la dosis radiactiva inicial).

Alliance Medical y Siemens Healthcare son los únicos productores en el Reino Unido. Una dosis de FDG en Inglaterra cuesta alrededor de 130 libras esterlinas. En Irlanda del Norte, donde hay un único proveedor, las dosis cuestan hasta 450 libras esterlinas. ^{[ 14 ]} IBA Molecular North America y Zevacor Molecular, ambas propiedad de Illinois Health and Science (IBAM fue adquirida el 1 de agosto de 2015), PETNET Solutions de Siemens (una subsidiaria de Siemens Healthcare) y Cardinal Health ^{[ 15 ]} son ​​productores en los EE. UU. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

El compuesto [ ^¹⁸F ]FDG marcado tiene una vida útil relativamente corta, determinada principalmente por la desintegración física del flúor-18, con una vida media de 109,8 minutos, o algo menos de dos horas. Aun así, esta vida media es suficientemente larga como para permitir el envío del compuesto a centros de tomografía por emisión de positrones (PET) remotos, a diferencia de otros radioisótopos médicos como el carbono-11, con una vida media de aproximadamente 20 minutos. Debido a las regulaciones de transporte de compuestos radiactivos, la entrega se realiza normalmente mediante transporte terrestre con licencia especial, aunque también pueden utilizarse servicios de aviones comerciales pequeños. El transporte aéreo permite ampliar el área de distribución alrededor de una planta de producción de [ ^¹⁸F ]FDG para entregar el compuesto a los centros de PET en un tiempo de vuelo de 1 a 3 horas. ^{[ 20 ]}

Recientemente, los ciclotrones in situ con blindaje integrado y las estaciones químicas portátiles para la producción de [ ^¹⁸F ]FDG han acompañado a los escáneres PET a hospitales remotos. Esta tecnología resulta prometedora para el futuro, ya que podría reducir la necesidad de transportar [ ^¹⁸F ]FDG desde el lugar de fabricación hasta el lugar de uso. ^{[ 21 ]}

En la tomografía por emisión de positrones (PET), el [ ^18F ]FDG se utiliza principalmente para la obtención de imágenes de tumores en oncología , donde se realiza una exploración PET estática con [ ^18F ]FDG y se analiza la captación tumoral de [ ^{18F ]FDG en términos de} valor de captación estandarizado (SUV). La PET/TC con FDG puede utilizarse para la evaluación del metabolismo de la glucosa en el corazón y el cerebro . El [ ^18F ]FDG es captado por las células y posteriormente fosforilado por la hexoquinasa (cuya forma mitocondrial está muy elevada en tumores malignos de rápido crecimiento). ^{[ 22 ]} El [ ^18F ]FDG fosforilado no puede metabolizarse más y, por lo tanto, es retenido por tejidos con alta actividad metabólica, como la mayoría de los tipos de tumores malignos. Como resultado, la FDG-PET puede utilizarse para el diagnóstico, la estadificación y el seguimiento del tratamiento de cánceres, ^{[ 23 ]} particularmente en la enfermedad de Hodgkin , el linfoma no Hodgkin , el cáncer colorrectal , el cáncer de mama , el melanoma y el cáncer de pulmón . También ha sido aprobada para su uso en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 24 ]}

En las aplicaciones de escaneo corporal para la búsqueda de tumores o metástasis, se inyecta rápidamente una dosis de [ ^¹⁸F ]-FDG en solución (normalmente de 5 a 10 milicurios o de 200 a 400 MBq ) en una infusión intravenosa de solución salina, en un paciente que ha estado en ayunas durante al menos seis horas y que tiene un nivel de glucosa en sangre suficientemente bajo. (Esto supone un problema para algunos diabéticos; por lo general, los centros de tomografía por emisión de positrones (PET) no administran el isótopo a pacientes con niveles de glucosa en sangre superiores a unos 180  mg/dL = 10  mmol/L, y estos pacientes deben ser reprogramados). El paciente debe esperar aproximadamente una hora para que el azúcar se distribuya y sea absorbido por los órganos que utilizan glucosa; durante este tiempo, la actividad física debe mantenerse al mínimo para minimizar la absorción del azúcar radiactivo en los músculos (esto provoca artefactos no deseados en el escaneo, lo que interfiere con la lectura, especialmente cuando los órganos de interés se encuentran dentro del cuerpo en lugar de dentro del cráneo). A continuación, se coloca al paciente en el escáner PET para una serie de exploraciones, que pueden durar desde 20 minutos hasta una hora (a menudo, solo se puede obtener una imagen de aproximadamente una cuarta parte de la longitud del cuerpo a la vez).