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Articulo de referencia

Folato

El folato , también conocido como vitamina B9 y folacina , [ 6 ] es una de las vitaminas B. [ 1 ] [ 3 ] El folato es necesario para que el cuerpo produzca ADN y ARN y metabolice...

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El folato , también conocido como vitamina B9 y folacina , [ 6 ] es una de las vitaminas B. [ 1 ] [ 3 ] El folato es necesario para que el cuerpo produzca ADN y ARN y metabolice los aminoácidos necesarios para la división celular y la maduración de las células sanguíneas . [ 1 ] [ 7 ] Como el cuerpo humano no puede producir folato, se requiere en la dieta, lo que lo convierte en un nutriente esencial . [ 8 ] Se encuentra de forma natural en muchos alimentos. [ 1 ] [ 6 ] La ingesta diaria recomendada de folato para adultos en EE. UU. es de 400 microgramos provenientes de alimentos o suplementos dietéticos . [ 1 ] El ácido fólico fabricado , que el cuerpo convierte en folato, se utiliza como suplemento dietético y en la fortificación de alimentos, ya que es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. [ 1 ] [ 6 ]

El folato en forma de ácido fólico se utiliza para tratar la anemia causada por deficiencia de folato . [ 3 ] El ácido fólico también se utiliza como suplemento por mujeres durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el bebé. [ 3 ] [ 9 ] Los DTN incluyen anencefalia y espina bífida , entre otros defectos. Se cree que los niveles bajos al principio del embarazo son la causa de más de la mitad de los bebés que nacen con DTN. [ 1 ] Más de 80 países utilizan la fortificación obligatoria o voluntaria de ciertos alimentos con ácido fólico como medida para disminuir la tasa de DTN. [ 10 ] La suplementación a largo plazo con cantidades relativamente grandes de ácido fólico se asocia con una pequeña reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular [ 11 ] y, para "cantidad relativamente grande" significa ≥ 400 μg/día, un mayor riesgo de cáncer de próstata. [ 12 ]

No consumir suficiente folato puede provocar una deficiencia de folato. [ 1 ] Esto puede resultar en un tipo de anemia en la que los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. [ 1 ] Los síntomas pueden incluir cansancio , palpitaciones , dificultad para respirar , llagas abiertas en la lengua y cambios en el color de la piel o el cabello. [ 1 ] La deficiencia de folato en niños puede desarrollarse en un mes debido a una ingesta dietética deficiente. [ 13 ] En adultos, el folato corporal total normal está entre 10 y 30  mg, con aproximadamente la mitad de esta cantidad almacenada en el hígado y el resto en la sangre y los tejidos corporales. [ 1 ] En plasma, el rango natural de folato es de 150 a 450  nM. [ 14 ]

El folato fue descubierto entre 1931 y 1943. [ 15 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 16 ] En 2023, fue el 94.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [ 17 ] [ 18 ] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontraba en vegetales de hojas verdes oscuras. [ 19 ]

Definición

Estructura química de la familia del folato

Los folatos (vitamina B9 ) se refieren a las muchas formas de ácido fólico y sus compuestos relacionados , incluyendo el ácido tetrahidrofólico (una forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma principal que se encuentra en la sangre), el meteniltetrahidrofolato , el ácido folínico y otros pteroilglutatos. [ 6 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Los nombres históricos incluían factor L.  casei , folacina, vitamina Bc y vitamina M. [ 2 ]

The terms folate, folates, and folic acid have somewhat different meanings in different contexts, although sometimes used interchangeably.[23] Within the field of organic chemistry and biochemistry, folate (singular) refers to the conjugate base of folic acid;[24][22]folates (plural) refers to the family of compounds related to and including folic acid (pteroylglutamates), possibly differing in the level of reduction (see below) on the pterin ring and the number of glutamyl units.[22] An alternative biochemical definition also requires biological activity for a compound to belong to the folates.[25] Within the field of nutrition, the terms are often used interchangeably. When and if a distinction is made, folate refers to the natural forms where as folic acid refers to the specific manufactured form that is used as a dietary supplement.[26]

Chemically, folates consist of three distinct chemical moieties linked together. A pterin (2-amino-4-hydroxy-pteridine) heterocyclic ring is linked by a methylene bridge to a p-aminobenzoyl group (these two make up a "pteroate") that in turn is bonded through an amide linkage to either glutamic acid or poly-glutamate. The pterin ring can be in three levels of reduction: no hydrogens (as in folic acid), two hydrogens (as in dihydrofolate), or the active form of four hydrogens (as in tetrahydrofolate and other active forms).[22] In living organisms, one-carbon units in a variety of oxidation states may be attached to the N5 nitrogen atom of the pteridine ring and/or the N10 nitrogen atom of the p-aminobenzoyl group of tetrahydrofolate. Most folates are unstable to oxidation, with the exception of folic acid and folinic acid.[27]

Function

Tetrahydrofolate's main function in metabolism is transporting single-carbon groups (i.e., a methyl group, methylene group, or formyl group). These carbon groups can be transferred to other molecules as part of the modification or biosynthesis of a variety of biological molecules. Folates are essential for the synthesis of DNA, the modification of DNA and RNA, the synthesis of methionine from homocysteine, and various other chemical reactions involved in cellular metabolism.[28] These reactions are collectively known as folate-mediated one-carbon metabolism.[7][29]

DNA synthesis

Folate derivatives participate in the biosynthesis of both purines and pyrimidines, which leads to the building blocks of DNA and RNA.

Formyl folate is required for two of the steps in the biosynthesis of inosine monophosphate, the precursor to GMP and AMP. Methylenetetrahydrofolate donates the C1 center required for the biosynthesis of dTMP (2′-deoxythymidine-5′-phosphate) from dUMP (2′-deoxyuridine-5′-phosphate). The conversion is catalyzed by thymidylate synthase.[7]

Vitamin B12 activation

Simplified schematic diagram of the folate methionine cycle[30]

Methyl-THF converts vitamin B12 to methyl-B12 (methylcobalamin). Methyl-B12 converts homocysteine, in a reaction catalyzed by homocysteine methyltransferase, to methionine. A defect in homocysteine methyltransferase or a deficiency of B12 may lead to a so-called "methyl-trap" of THF, in which THF converts to methyl-THF, causing a deficiency in folate.[31] Thus, a deficiency in B12 can cause accumulation of methyl-THF, mimicking folate deficiency.

Health effects

Folate is especially important during periods of frequent cell division and growth, such as infancy and pregnancy. Folate deficiency hinders DNA synthesis and cell division, affecting hematopoietic cells and neoplasms the most because of their greater frequency of cell division. RNA transcription and subsequent protein synthesis are less affected by folate deficiency, as the mRNA can be recycled and used again (as opposed to DNA synthesis, where a new genomic copy must be created).

Birth defects

Deficiency of folate in pregnant women has been implicated in neural tube defects (NTDs), with an estimate of 300,000 cases worldwide prior to the implementation in many countries of mandatory food fortification.[32] NTDs occur early in pregnancy (first month), therefore women must have abundant folate upon conception and for this reason there is a recommendation that any woman planning to become pregnant consume a folate-containing dietary supplement before and during pregnancy.[33] The Center for Disease Control and Prevention (CDC) recommends a daily amount of 400 micrograms of folic acid for the prevention of NTDs.[34] Many women take this medication less than the CDC recommends, especially in cases where the pregnancy was unplanned, or in countries that lack healthcare resources and education. Some countries have implemented either mandatory or voluntary food fortification of wheat flour and other grains,[35] but many others rely on public health education and one-on-one healthcare practitioner advice. A meta-analysis of global birth prevalence of spina bifida showed that when a national, mandatory program to fortify the diet with folate was compared to countries without such a fortification program, there was a 30% reduction in live births with spina bifida.[36] Some countries reported a greater than 50% reduction.[37] The United States Preventive Services Task Force recommends folic acid as the supplement or fortification ingredient, as forms of folate other than folic acid have not been studied.[21]

Un metaanálisis sobre la suplementación con folato durante el embarazo informó un riesgo relativo un 28 % menor de defectos cardíacos congénitos en recién nacidos . [ 38 ] La suplementación prenatal con ácido fólico no pareció reducir el riesgo de partos prematuros. [ 39 ] [ 40 ] Una revisión sistemática indicó que el ácido fólico no tuvo efecto sobre la mortalidad, el crecimiento, la composición corporal, los resultados respiratorios o cognitivos de los niños desde el nacimiento hasta los 9 años. [ 41 ] No hubo relación entre la suplementación materna con ácido fólico y un mayor riesgo de asma infantil. [ 42 ]

Fertilidad

El folato contribuye a la espermatogénesis . [ 43 ] En las mujeres, el folato es importante para la calidad y maduración de los ovocitos, la implantación, la placentación, el crecimiento fetal y el desarrollo de los órganos. [ 43 ]

Cardiopatía

Un metaanálisis informó que la suplementación con ácido fólico durante varios años, en cantidades superiores al límite máximo de 1000  μg/día en la mayoría de los ensayos clínicos incluidos, redujo el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un modesto 4 %. [ 11 ] Dos metaanálisis más antiguos, que no habrían incorporado resultados de ensayos clínicos más recientes, no informaron cambios en el riesgo de enfermedad cardiovascular. [ 44 ] [ 45 ]

Ataque

El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular con suplementación disminuye del 4,4% al 3,8% (una disminución del 10% en el riesgo relativo). [ 11 ] Otros dos metaanálisis informaron una disminución similar en el riesgo relativo. [ 46 ] [ 47 ] Dos de estos tres se limitaron a personas con enfermedad cardiovascular preexistente o enfermedad coronaria. [ 11 ] [ 46 ] El resultado beneficioso puede estar asociado con la disminución de la concentración circulante de homocisteína , ya que el análisis estratificado mostró que el riesgo se redujo más cuando hubo una mayor disminución de la homocisteína. [ 11 ] [ 46 ] El efecto también fue mayor para los estudios que se realizaron en países que no tenían fortificación obligatoria de ácido fólico en los cereales. [ 46 ] [ 47 ] El efecto beneficioso fue mayor en el subconjunto de ensayos que utilizaron un suplemento de ácido fólico más bajo en comparación con uno más alto. [ 46 ] [ 47 ]

Cáncer

La ingesta crónicamente insuficiente de folato puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, de mama, de ovario, de páncreas, de cerebro, de pulmón, de cuello uterino, de próstata, de esófago, oral y de faringe. [ 6 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Se ha asociado una mayor ingesta de folato proveniente de los alimentos con la reducción de los efectos adversos del alcohol sobre el riesgo de cáncer de mama. [ 51 ]

Debido a los riesgos asociados con la deficiencia de folato, se inició la fortificación de alimentos con ácido fólico. Poco después de su introducción, surgieron preocupaciones de que una mayor ingesta pudiera promover la progresión de lesiones preneoplásicas en el colon (cambios celulares tempranos que podrían convertirse en cáncer). [ 52 ] [ 53 ]

Los metaanálisis posteriores sobre los efectos de una dieta baja frente a una dieta alta en folato, niveles elevados de folato sérico y suplementación con ácido fólico han arrojado resultados contradictorios. Un estudio que comparó una dieta baja con una dieta alta en folato mostró una reducción modesta, pero estadísticamente significativa, del riesgo de cáncer de colon. [ 54 ]

  • Otro estudio que también comparó dietas bajas y altas en folato no mostró ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de próstata. [ 55 ] [ 56 ] En contraste, una revisión de ensayos que involucraron suplementos dietéticos de ácido fólico informó un aumento estadísticamente significativo del 24% en el riesgo de cáncer de próstata. [ 12 ] La suplementación en estos ensayos generalmente usó de 1000 a 2500 μg/día de ácido fólico [ 12 ] [ 57 ] —más alto que lo que se logra a través de dietas ricas en folato de origen natural. Otra revisión de suplementación no informó un aumento o disminución significativo en la incidencia total de cáncer, cáncer colorrectal, otros cánceres gastrointestinales, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón o neoplasias hematológicas entre las personas que consumieron suplementos de ácido fólico. [ 57 ] Otro metaanálisis de suplementación limitado al cáncer colorrectal mostró que la suplementación con ácido fólico no estaba asociada con el riesgo de cáncer colorrectal. [ 58 ]

En conjunto, la evidencia indica que una mayor ingesta de folato en la dieta puede estar asociada con un menor riesgo de cáncer colorrectal, mientras que los resultados de la suplementación con ácido fólico en dosis altas son inconsistentes: algunos estudios no muestran ningún efecto y otros informan un posible aumento del riesgo de cáncer de próstata, lo que sugiere que los efectos pueden variar según el tipo de cáncer.

quimioterapia antifolato

El folato es importante para las células y los tejidos que se dividen rápidamente. [ 59 ] Las células cancerosas se dividen rápidamente y los fármacos que interfieren con el metabolismo del folato se utilizan para tratar el cáncer. El fármaco antifolato metotrexato se usa a menudo para tratar el cáncer porque inhibe la producción del tetrahidrofolato (THF) activo a partir del dihidrofolato (DHF) inactivo. [ 60 ] Sin embargo, el metotrexato puede ser tóxico, [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] produciendo efectos secundarios como inflamación en el tracto digestivo que dificultan la alimentación normal. Se han notificado depresión de la médula ósea (que induce leucopenia y trombocitopenia) e insuficiencia renal y hepática aguda.

El ácido folínico , bajo el nombre de leucovorina , una forma de folato (formil-THF), puede ayudar a "rescatar" o revertir los efectos tóxicos del metotrexato. [ 64 ] Los suplementos de ácido fólico tienen un papel poco establecido en la quimioterapia del cáncer. [ 65 ] [ 66 ] El suplemento de ácido folínico en personas sometidas a tratamiento con metotrexato tiene como objetivo proporcionar a las células de división menos rápida suficiente folato para mantener las funciones celulares normales. La cantidad de folato administrada se agota rápidamente por las células de división rápida (cancerosas), por lo que esto no anula los efectos del metotrexato.

Trastornos neurológicos

La conversión de homocisteína a metionina requiere folato y vitamina B12 . Los niveles elevados de homocisteína plasmática y los bajos de folato se asocian con deterioro cognitivo, demencia y enfermedad de Alzheimer . [ 67 ] [ 68 ] La suplementación de la dieta con ácido fólico y vitamina B12 reduce la homocisteína plasmática. [ 68 ] Sin embargo, varias revisiones informaron que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas B no previno el desarrollo de deterioro cognitivo ni ralentizó el declive cognitivo. [ 69 ] [ 68 ] [ 70 ]

La suplementación materna con ácido fólico durante el embarazo se asocia con un menor riesgo de autismo en niños de poblaciones asiáticas, europeas y americanas. [ 71 ] La deficiencia cerebral de folato , a menudo causada por autoanticuerpos contra el receptor alfa del folato, es común en el autismo. El tratamiento con ácido folínico parece ser seguro, y una revisión meta encontró que, en niños, puede producir una mejoría de leve a significativa en los síntomas estereotípicamente asociados con el TEA. [ 72 ]

Trastornos psiquiátricos

Algunas evidencias vinculan una deficiencia de folato con la depresión clínica . [ 73 ] Un metaanálisis paraguas de 2024 concluyó que la suplementación con folato alivia los síntomas de la depresión, mientras que la deficiencia de folato se asocia con un mayor riesgo de depresión, lo que sugiere que el folato es un tratamiento coadyuvante beneficioso en el manejo de la depresión. [ 74 ] Otras investigaciones también encontraron un vínculo entre la depresión y los niveles bajos de folato. [ 75 ] [ 76 ] Los mecanismos exactos involucrados en el desarrollo de la esquizofrenia y la depresión no están del todo claros, pero el folato bioactivo, metiltetrahidrofolato (5-MTHF), un objetivo directo de los donantes de metilo como la S-adenosilmetionina (SAMe), recicla la dihidrobiopterina inactiva (BH 2 ) en tetrahidrobiopterina (BH 4 ), el cofactor necesario en varios pasos de la síntesis de monoaminas, incluyendo la de dopamina y serotonina . La BH4 desempeña una función reguladora en la neurotransmisión de monoaminas y es necesaria para mediar las acciones de la mayoría de los antidepresivos. [ 77 ] El 5-MTHF oral también ha mostrado evidencia de eficacia en la depresión, tanto como monoterapia como coadyuvante en la terapia antidepresiva. [ 78 ]

Ácido fólico, vitamina B12 y hierro

Existe una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B12 y el hierro . Una deficiencia de ácido fólico o vitamina B12 puede enmascarar la deficiencia de hierro; por lo tanto, cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres deben estar en equilibrio. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] Además, el ácido fólico en combinación con la vitamina B12 se asoció con una mejoría en pacientes con estomatitis aftosa recurrente. [ 82 ] [ 83 ]

Malaria

Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años puede aumentar la mortalidad por malaria ; esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con hierro y ácido fólico para niños en zonas propensas a la malaria, como la India. [ 84 ]

Absorción, metabolismo y excreción

El folato en los alimentos se encuentra aproximadamente un tercio en forma de monoglutamato y dos tercios de poliglutamato; este último se hidroliza a monoglutamato mediante una reacción mediada por la folato conjugasa en el borde en cepillo de los enterocitos en el intestino delgado proximal . [ 85 ] Posteriormente, la absorción intestinal se lleva a cabo principalmente por la acción de la proteína transportadora de folato acoplada a protones (PCFT), codificada por el gen SLC46A1 . Esta funciona mejor a pH 5,5, que corresponde al estado ácido del intestino delgado proximal. La PCFT se une tanto a los folatos reducidos como al ácido fólico. Un transportador secundario de folato es el transportador de folato reducido (RFC), codificado por el gen SLC19A1 . Funciona de manera óptima a pH 7,4 en la porción íleon del intestino delgado. Tiene una baja afinidad por el ácido fólico. La producción de las proteínas receptoras aumenta en momentos de deficiencia de folato. [ 86 ] Además de su función en la absorción intestinal, el RFC se expresa en prácticamente todos los tejidos y es la principal vía de suministro de folato a las células dentro de la circulación sistémica en condiciones fisiológicas. Cuando se toman cantidades farmacológicas de folato como suplemento dietético, la absorción también se produce mediante un proceso de difusión pasiva. [ 7 ] [ 87 ] Además, las bacterias en la porción distal del intestino delgado y en el intestino grueso sintetizan cantidades modestas de folato, y existen receptores de RFC en el intestino grueso, por lo que esta fuente in situ puede contribuir a la nutrición celular y la salud de los colonocitos locales. [ 86 ] [ 87 ]

La actividad biológica del folato en el organismo depende de la acción de la dihidrofolato reductasa en el hígado, la cual convierte el folato en tetrahidrofolato (THF). Esta acción es el factor limitante en los seres humanos, lo que provoca concentraciones elevadas de ácido fólico no metabolizado en sangre cuando el consumo proveniente de suplementos dietéticos y alimentos fortificados se acerca o supera el Nivel Máximo de Ingesta Tolerable de EE. UU. de 1000  μg por día. [ 7 ] [ 88 ]

Se estima que el contenido total de folato en el cuerpo humano es de aproximadamente 15 a 30 miligramos, con aproximadamente la mitad en el hígado. [ 7 ] La excreción se produce a través de la orina y las heces. Con una ingesta dietética normal, la excreción urinaria se produce principalmente como productos de degradación del folato, pero si se consume un suplemento dietético, habrá folato intacto en la orina. El hígado produce bilis que contiene folato, la cual, si no se absorbe completamente en el intestino delgado, contribuye al folato fecal, tanto intacto como en forma de productos de degradación, cuya cantidad, con una ingesta dietética normal, se ha estimado similar a la excreción urinaria. El contenido fecal incluye lo que sintetiza la microflora intestinal. [ 7 ]

Biosíntesis

Los animales, incluidos los humanos, no pueden sintetizar (producir) folato y, por lo tanto, deben obtenerlo de su dieta. Todas las plantas y hongos, así como ciertos protozoos, bacterias y arqueas, pueden sintetizar folato de novo mediante variaciones en la misma vía biosintética . [ 89 ] La molécula de folato se sintetiza a partir de pirofosfato de pterina, ácido para -aminobenzoico (PABA) y glutamato mediante la acción de la dihidropteroato sintasa y la dihidrofolato sintasa . La pterina, a su vez, se deriva en una serie de pasos catalizados enzimáticamente del trifosfato de guanosina (GTP), mientras que el PABA es un producto de la vía del shikimato . [ 89 ]

Bioactivación

Biotransformación del ácido fólico en ácidos folínicos donde R = para -aminobenzoato-glutamato [ 90 ]

Todas las funciones biológicas del ácido fólico son realizadas por el THF y sus derivados metilados . Por lo tanto, el ácido fólico debe reducirse primero a THF. Esta reducción de cuatro electrones se lleva a cabo en dos pasos químicos, ambos catalizados por la misma enzima, la dihidrofolato reductasa . [ 90 ] El ácido fólico se reduce primero a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato. Cada paso consume una molécula de NADPH ( derivada biosintéticamente de la vitamina B 3 ) y produce una molécula de NADP . [ 7 ] [ 91 ] Mecánicamente, el hidruro se transfiere del NADPH a la posición C6 del anillo de pteridina. [ 92 ]

Un grupo metilo de un carbono (1C) se añade al tetrahidrofolato mediante la acción de la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) para producir 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH₂ - THF). Esta reacción también consume serina y fosfato de piridoxal (PLP; vitamina B₆ ) y produce glicina y piridoxal . [ 90 ] Una segunda enzima, la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa ( MTHFD2 ) [ 93 ] oxida el 5,10-metilentetrahidrofolato a un catión iminio que, a su vez, se hidroliza para producir 5-formil-THF y 10-formil-THF . [ 90 ] Esta serie de reacciones, utilizando el átomo de carbono β de la serina como fuente de carbono, proporciona la mayor parte de las unidades de un carbono disponibles para la célula. [ 94 ]

Entre las fuentes de carbono alternativas se encuentra el formato, que, mediante la acción catalítica de la formato-tetrahidrofolato ligasa, añade una unidad de 1C al THF para producir 10-formil-THF. La glicina, la histidina y la sarcosina también pueden contribuir directamente al conjunto de 1C unidos al THF. [ 95 ]

Interferencia de fármacos

Los fármacos de la clase de los antifolatos actúan sobre los organismos interfiriendo con el uso del folato. La mayoría son inhibidores de la dihidrofolato reductasa , que bloquean la producción de THF a partir del ácido fólico. Entre ellos se encuentran el antimicrobiano trimetoprima , el antiprotozoario pirimetamina y el fármaco quimioterapéutico metotrexato . [ 96 ] [ 97 ] A diferencia de los humanos, algunas bacterias producen su propio folato mediante la dihidropteroato sintetasa , lo que permite que sean el objetivo de las sulfonamidas (inhibidores competitivos del sitio PABA). [ 98 ]

There are also a number of drugs where the anti-folate effect is unintended. Valproic acid, one of the most commonly prescribed epilepsy treatment drugs, also used to treat certain psychological conditions such as bipolar disorder, is a known inhibitor of folic acid. As such, it has been shown to cause birth defects, including neural tube defects, plus increased risk for children having cognitive impairment and autism. There is evidence that folate consumption is protective.[99][100][101]

Folate deficiency is common in alcoholics, attributed to both inadequate diet and an inhibition in intestinal processing of the vitamin. Chronic alcohol use inhibits both the digestion process of dietary folate polyglutamates and the uptake phase of liberated folate monoglutamates. The latter is associated with a significant reduction in the level of expression of RFC.[86]

Dietary recommendations

Because of the difference in bioavailability between supplemented folic acid and the different forms of folate found in food, the dietary folate equivalent (DFE) system was established. One DFE is defined as 1 μg of dietary folate. 1 μg of folic acid supplement counts as 1.7 μg DFE. The reason for the difference is that when folic acid is added to food or taken as a dietary supplement with food it is at least 85% absorbed, whereas only about 50% of folate naturally present in food is absorbed.[1]

El Instituto de Medicina de EE. UU. define los requerimientos promedio estimados (EAR), las cantidades dietéticas recomendadas (RDA), las ingestas adecuadas (AI) y los niveles máximos de ingesta tolerables (UL), denominados colectivamente ingestas dietéticas de referencia (DRI). [ 1 ] [ 102 ] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) denomina al conjunto colectivo de información valores dietéticos de referencia, con ingesta de referencia poblacional (PRI) en lugar de RDA y requerimiento promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen igual que en los Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, la PRI se establece en 330  μg/día. La PRI para el embarazo es de 600  μg/día, y para la lactancia de 500  μg/día. Para niños de 1 a 17 años, las PRI aumentan con la edad de 120 a 270  μg/día. Estos valores difieren ligeramente de las RDA de EE. UU. [ 103 ] El valor de referencia dietético del Reino Unido para el folato, establecido por el Comité de Aspectos Médicos de la Política Alimentaria y Nutricional en 1991, es de 200  μg/día para adultos. [ 104 ]

Seguridad

El riesgo de toxicidad por ácido fólico es bajo porque el folato es una vitamina hidrosoluble y se elimina regularmente del cuerpo a través de la orina. Un problema potencial asociado con altas dosis de ácido fólico es que tiene un efecto enmascarador en el diagnóstico de anemia perniciosa debido a deficiencia de vitamina B 12 , e incluso puede precipitar o exacerbar la neuropatía en personas con deficiencia de vitamina B12. Esta evidencia justificó el desarrollo de un UL para el folato. [ 102 ] En general, los UL se establecen para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. El UL para adultos de 1000  μg para el folato (y menor para niños) se refiere específicamente al ácido fólico utilizado como suplemento, ya que no se han asociado riesgos para la salud con una alta ingesta de folato de fuentes alimentarias. La EFSA revisó la cuestión de seguridad y estuvo de acuerdo con Estados Unidos en que el UL se estableciera en 1000  μg. [ 105 ] El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón estableció el UL para adultos en 1300 o 1400  μg dependiendo de la edad. [ 106 ]

Las revisiones de ensayos clínicos que recomendaban el consumo a largo plazo de ácido fólico en cantidades superiores al límite superior tolerable (UL) han generado preocupación. Las cantidades excesivas derivadas de suplementos son más preocupantes que las derivadas de fuentes alimentarias naturales, y la proporción relativa con respecto a la vitamina B12 puede ser un factor significativo en los efectos adversos. [ 107 ] Una teoría es que el consumo de grandes cantidades de ácido fólico conduce a la presencia de cantidades detectables de ácido fólico no metabolizado circulando en la sangre, debido a que la enzima dihidrofolato reductasa , que convierte el ácido fólico en sus formas biológicamente activas, es el factor limitante de la velocidad de reacción. La evidencia de un efecto negativo del ácido fólico en la sangre no es consistente, y el ácido fólico no tiene ninguna función de cofactor conocida que aumente la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de enfermedades. [ 108 ] El uso prolongado de suplementos dietéticos de ácido fólico en cantidades superiores a 1000  μg/día se ha relacionado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata. [ 12 ]

Etiquetado de alimentos

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del Valor Diario (%VD). Para fines de etiquetado de folato, el 100 % del Valor Diario era 400  μg. A partir de la actualización del 27 de mayo de 2016, se mantuvo sin cambios en 400  μg. [ 109 ] [ 110 ] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas fue requerido antes del 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10  millones o más en ventas anuales de alimentos, y antes del 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [ 111 ] [ 112 ] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta Diaria de Referencia .

Las normativas de la Unión Europea exigen que las etiquetas declaren la energía, las proteínas, las grasas, las grasas saturadas, los carbohidratos, los azúcares y la sal. Los nutrientes opcionales pueden indicarse si están presentes en cantidades significativas. En lugar de los Valores Diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de las Ingestas de Referencia (IR). Para el folato, el 100 % de la IR se estableció en 200  μg en 2011. [ 113 ]

Deficiencia

La deficiencia de folato puede ser causada por dietas poco saludables que no incluyen suficientes verduras y otros alimentos ricos en folato; enfermedades en las que los folatos no se absorben bien en el sistema digestivo (como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca ); algunos trastornos genéticos que afectan los niveles de folato; y ciertos medicamentos (como la fenitoína, la sulfasalazina o el trimetoprim-sulfametoxazol). [ 114 ] La deficiencia de folato se acelera con el consumo de alcohol, posiblemente por interferencia con el transporte de folato. [ 115 ]

La deficiencia de folato puede provocar glositis , diarrea, depresión, confusión, anemia y defectos del tubo neural y del cerebro en el feto. [ 102 ] Otros síntomas incluyen fatiga, canas, llagas en la boca, retraso en el crecimiento e inflamación de la lengua. [ 114 ] La deficiencia de folato se diagnostica mediante el análisis de un hemograma completo (CBC) y los niveles plasmáticos de vitamina B 12 y folato. Un nivel sérico de folato de 3  μg/L o inferior indica deficiencia. [ 102 ] El nivel sérico de folato refleja el estado de folato, pero el nivel de folato eritrocitario refleja mejor las reservas tisulares después de la ingesta. Un nivel de folato eritrocitario de 140  μg/L o inferior indica un estado inadecuado de folato. El folato sérico reacciona más rápidamente a la ingesta de folato que el folato eritrocitario. [ 116 ]

Dado que la deficiencia de folato limita la división celular, la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos) se ve obstaculizada. Esto conduce a la anemia megaloblástica , que se caracteriza por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Esta patología resulta de intentos persistentemente frustrados de replicación normal del ADN, reparación del ADN y división celular, y produce glóbulos rojos anormalmente grandes llamados megaloblastos (y neutrófilos hipersegmentados) con abundante citoplasma capaz de sintetizar ARN y proteínas, pero con aglomeración y fragmentación de la cromatina nuclear. Algunas de estas células grandes, aunque inmaduras (reticulocitos), se liberan prematuramente de la médula ósea en un intento de compensar la anemia. [ 117 ] Tanto los adultos como los niños necesitan folato para producir glóbulos rojos y blancos normales y prevenir la anemia, que causa fatiga, debilidad e incapacidad para concentrarse. [ 118 ] [ 119 ]

Los niveles elevados de homocisteína sugieren deficiencia de folato tisular, pero la homocisteína también se ve afectada por la vitamina B12 y la vitamina B6 , la función renal y la genética. Una forma de diferenciar entre la deficiencia de folato y la deficiencia de vitamina B12 es mediante la medición de los niveles de ácido metilmalónico (MMA). Los niveles normales de MMA indican deficiencia de folato y los niveles elevados de MMA indican deficiencia de vitamina B12 . [ 102 ] Los niveles elevados de MMA también pueden deberse al trastorno metabólico poco frecuente aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). [ 120 ] [ 121 ]

La deficiencia de folato se trata con suplementos orales de ácido fólico de 400 a 1000  μg por día. Este tratamiento es muy eficaz para reponer los tejidos, incluso si la deficiencia fue causada por malabsorción. Las personas con anemia megaloblástica deben someterse a pruebas para detectar deficiencia de vitamina B12 antes del tratamiento con ácido fólico, ya que si la persona tiene deficiencia de vitamina B12 , la suplementación con ácido fólico puede eliminar la anemia, pero también puede empeorar los problemas neurológicos. [ 102 ] La deficiencia de cobalamina (vitamina B12 ) puede conducir a la deficiencia de folato, lo que, a su vez, aumenta los niveles de homocisteína y puede resultar en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o defectos congénitos. [ 122 ]

Fuentes

El Servicio de Investigación Agrícola del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos mantiene una base de datos de composición de alimentos en la que se puede buscar el contenido de folato en cientos de alimentos, como se muestra en la tabla. [ 123 ] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [ 124 ] y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos, y si esos programas son voluntarios u obligatorios. En los EE. UU., la fortificación obligatoria de panes enriquecidos, cereales, harinas, harina de maíz, pastas, arroz y otros productos de grano comenzó en enero de 1998. A partir de 2023, 140 países requieren la fortificación de alimentos con una o más vitaminas, [ 35 ] siendo el folato requerido en 69 países. El alimento más comúnmente fortificado es la harina de trigo, seguida de la harina de maíz y el arroz. De un país a otro, las cantidades de ácido fólico añadido varían de 0,4 a 5,1 mg/kg, pero la gran mayoría se encuentra en un rango más estrecho de 1,0 a 2,5 mg/kg, es decir, 100–250 μg/100 g. [ 35 ] El folato que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible de destruirse por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos y salsas ácidas. Es soluble en agua, por lo que puede perderse de los alimentos hervidos en agua. [ 125 ] Para los alimentos que normalmente se consumen cocinados, los valores en la tabla corresponden al folato que se encuentra naturalmente en los alimentos cocinados.   

Fortificación de alimentos

La fortificación con ácido fólico es un proceso en el que se añade ácido fólico sintético a la harina de trigo u otros alimentos con la intención de promover la salud pública mediante el aumento de los niveles de folato en sangre de la población. Se utiliza porque es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. [ 6 ] [ 1 ] Tras el descubrimiento del vínculo entre la deficiencia de ácido fólico y los defectos del tubo neural , gobiernos y organizaciones sanitarias de todo el mundo hicieron recomendaciones sobre la suplementación con ácido fólico para mujeres que planeaban quedar embarazadas. Dado que el tubo neural se cierra en las primeras cuatro semanas de gestación, a menudo antes de que muchas mujeres sepan siquiera que están embarazadas, muchos países decidieron con el tiempo implementar programas obligatorios de fortificación de alimentos. Un metaanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30 % en los nacimientos vivos con espina bífida, [ 36 ] y algunos países informaron una reducción superior al 50 %. [ 37 ]

El ácido fólico se añade a los productos de cereales en más de 80 países, ya sea como fortificación obligatoria o voluntaria, [ 10 ] [ 35 ] y estos productos fortificados constituyen una fuente importante de la ingesta de folato de la población. [ 126 ] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación y, dentro de cada país, qué nutrientes se añaden a qué alimentos. [ 124 ] A partir de 2025, el Intercambio Global de Datos de Fortificación informa que el folato es una vitamina fortificada obligatoriamente en 70 países, superada solo por el yodo en 126 países y el hierro en 87; el alimento más comúnmente fortificado es la harina de trigo . [ 35 ]

Australia y Nueva Zelanda

Australia y Nueva Zelanda acordaron conjuntamente la fortificación de la harina de trigo a través de Food Standards Australia New Zealand en 2007. El requisito se estableció en 135  μg de folato por cada 100  g de pan. Australia implementó el programa en 2009. [ 127 ] Nueva Zelanda también planeaba fortificar el pan (excluyendo las variedades orgánicas y sin levadura) a partir de 2009, pero luego optó por esperar hasta que se realizaran más investigaciones. La Asociación de Panaderos y el Partido Verde se habían opuesto a la fortificación obligatoria, describiéndola como "medicación masiva". [ 128 ] [ 129 ] La ministra de Seguridad Alimentaria, Kate Wilkinson, revisó la decisión de fortificar en julio de 2009, citando como razones para oponerse a las afirmaciones de vínculos entre el consumo excesivo de folato y un mayor riesgo de cáncer. [ 130 ] En 2012, el programa de fortificación obligatoria retrasado fue revocado y reemplazado por un programa voluntario, con la esperanza de lograr un objetivo de fortificación del 50% del pan. [ 131 ] En 2023 se hizo obligatorio el enriquecimiento con ácido fólico de la harina de pan no orgánica. [ 132 ]

Canadá

Los esfuerzos de salud pública canadienses se centraron en promover la concienciación sobre la importancia de la suplementación con ácido fólico para todas las mujeres en edad fértil y en disminuir las desigualdades socioeconómicas al proporcionar apoyo práctico con ácido fólico a grupos vulnerables de mujeres. [ 133 ] La fortificación de alimentos con ácido fólico se volvió obligatoria en 1998, con la fortificación de 150  μg de ácido fólico por cada 100  gramos de harina enriquecida y granos de cereales crudos . [ 53 ] Los resultados de la fortificación con ácido fólico en la tasa de defectos del tubo neural en Canadá han sido positivos, mostrando una reducción del 46 % en la prevalencia de DTN; la magnitud de la reducción fue proporcional a la tasa de DTN previa a la fortificación, eliminando esencialmente las variaciones geográficas en las tasas de DTN observadas en Canadá antes de la fortificación. [ 134 ]

Reino Unido

Si bien la Agencia de Normas Alimentarias recomendó la fortificación con ácido fólico, [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] y la harina de trigo se fortifica con hierro, [ 138 ] la fortificación con ácido fólico de la harina de trigo se permite de forma voluntaria en lugar de ser obligatoria. Una revisión de 2018 realizada por autores radicados en el Reino Unido recomendó encarecidamente que se reconsiderara la fortificación obligatoria como medio para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. [ 10 ] En noviembre de 2024, el gobierno del Reino Unido anunció legislación para exigir la fortificación con ácido fólico en el pan para finales de 2026. [ 139 ]

Estados Unidos

En Estados Unidos y muchos otros países, la harina de trigo se fortifica con ácido fólico; algunos países también fortifican la harina de maíz y el arroz. [ 35 ]

En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) publicó regulaciones que exigían la adición de ácido fólico a panes, cereales, harinas, harinas de maíz, pastas, arroz y otros productos de grano enriquecidos. [ 140 ] Esta normativa entró en vigor el 1 de enero de 1998 y tenía como objetivo específico reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en los recién nacidos. [ 141 ] Se expresaron preocupaciones de que la cantidad de folato añadida fuera insuficiente. [ 142 ]

Se esperaba que el programa de fortificación aumentara el nivel de ingesta de ácido fólico de una persona en 70–130  μg/día; [ 143 ] sin embargo, en realidad se observó un aumento de casi el doble de esa cantidad. [ 144 ] Esto podría deberse a que muchos alimentos están fortificados en un 160–175% por encima de la cantidad requerida. [ 144 ] Gran parte de la población anciana toma suplementos que añaden 400  μg a su ingesta diaria de ácido fólico. Esto es preocupante porque el 70–80% de la población tiene niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en su sangre , una consecuencia de la suplementación y fortificación con ácido fólico. [ 52 ] Sin embargo, en las concentraciones sanguíneas alcanzadas mediante la fortificación de alimentos, el ácido fólico no tiene ninguna función de cofactor conocida que aumentaría la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de enfermedades. [ 108 ]

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU. realiza la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés) dos veces al año para evaluar el estado de salud y nutricional de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se publican en el informe "Lo que comemos en Estados Unidos". La encuesta de 2013-2014 informó que, para los adultos de 20 años o más, los hombres consumieron un promedio de 249  μg/día de folato proveniente de los alimentos más 207  μg/día de ácido fólico proveniente del consumo de alimentos fortificados, para un total combinado de 601  μg/día de equivalentes de folato dietético (EFD, ya que cada microgramo de ácido fólico equivale a 1,7  μg de folato en los alimentos). Para las mujeres, los valores son 199, 153 y 459  μg/día, respectivamente. Esto significa que la fortificación produjo un aumento mayor en la ingesta de ácido fólico del previsto inicialmente, y que más de la mitad de los adultos consumen más de la ingesta diaria recomendada (IDR) de 400  μg (como equivalentes de fibra dietética). Aun así, menos de la mitad de las mujeres embarazadas superan la IDR durante el embarazo de 600  μg/día. [ 145 ]

Antes de la fortificación con ácido fólico, aproximadamente 4100 embarazos se veían afectados por defectos del tubo neural cada año en Estados Unidos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron en 2015 que, desde la adición de ácido fólico a los alimentos a base de cereales, según lo exigido por la FDA, la tasa de defectos del tubo neural se redujo en un 35 %. Esto se traduce en un ahorro anual en costos directos totales de aproximadamente 508 millones de dólares por los nacimientos afectados por defectos del tubo neural que se previnieron. [ 146 ] [ 147 ]

Historia

En la década de 1920, los científicos creían que la deficiencia de folato y la anemia eran la misma condición. [ 148 ] En 1931, la investigadora Lucy Wills hizo una observación clave que llevó a la identificación del folato como el nutriente necesario para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia podía revertirse con levadura de cerveza . [ 15 ] [ 149 ] A finales de la década de 1930, el folato fue identificado como la sustancia correctora en la levadura de cerveza. Fue aislado por primera vez mediante extracción de hojas de espinaca por Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell y Roger J. Williams en 1941. [ 150 ] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontraba en vegetales de hojas verdes oscuras. [ 19 ] Los nombres históricos incluyeron factor L.  casei , vitamina B c después de investigaciones realizadas en pollos y vitamina M después de investigaciones realizadas en monos. [ 2 ]

Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. [ 31 ] Este proyecto de investigación histórico, de obtención de ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo conocido como los "chicos del ácido fólico", bajo la supervisión y guía del Director de Investigación, Dr. Yellapragada Subbarow , en el Laboratorio Lederle, Pearl River, Nueva York. [ 151 ] [ 152 ] Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina , que fue utilizado para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948. [ 31 ] [ 153 ]

En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato. [ 148 ] En 1960, los investigadores vincularon la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural. [ 148 ] A finales de la década de 1990, los gobiernos de Estados Unidos y Canadá decidieron que, a pesar de los programas de educación pública y la disponibilidad de suplementos de ácido fólico, aún existía un desafío para que las mujeres en edad fértil cumplieran con las recomendaciones diarias de folato, momento en el que esos dos países implementaron programas de fortificación con folato. [ 141 ] En diciembre de 2018, 62 países exigían la fortificación de alimentos con ácido fólico. [ 35 ]

Animales

Los veterinarios pueden realizar pruebas a gatos y perros si existe riesgo de deficiencia de folato. Los gatos con insuficiencia pancreática exocrina, más que los perros, pueden presentar niveles bajos de folato en suero. En razas caninas con riesgo de labio leporino y paladar hendido, la suplementación dietética con ácido fólico redujo significativamente la incidencia. [ 154 ]

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Versiones actuales de las Recomendaciones de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular sobre Nomenclatura Bioquímica y Orgánica, Símbolos y Terminología, etc. Nomenclatura de Enzimas, sección Esquemas de Reacción Misceláneos Pterinas, Riboflavinas, etc., anteriormente alojadas por Queen Mary College (todas archivadas por archive.org ):

  • Biosíntesis de folato (etapas iniciales)
  • Biosíntesis de folato (etapas posteriores)
  • coenzimas de folato
  • Formilación, hidroximetilación y metilación utilizando folato
  • Metabolismo de C1 con folato