sarcoma de células dendríticas foliculares

La proliferación de células FDC es característica de muchas afecciones neoplásicas, incluyendo la hiperplasia folicular , el linfoma folicular , la enfermedad de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y el linfoma angioinmunoblástico de células T. ^{[ 11 ]} A pesar de haber sido finalmente reconocida como una enfermedad propia en 1986, el diagnóstico de FDCS sigue siendo difícil. Las células FDC son grandes, contienen dos núcleos y forman cúmulos con linfocitos, lo que dificulta su distinción mediante tinción. Estas células se visualizan mejor con inmunotinción utilizando los marcadores de FDC CD21, CD35, R4/23, clusterina y KiM4p. ^{[ 11 ]} El análisis de marcadores también ha generado debate sobre el origen del tipo celular; coexpresa CD45, un antígeno común de leucocitos, y CD15, un antígeno común de monocitos. ^{[ 7 ]} Debido al debate y la dificultad de la tinción, el diagnóstico patológico a menudo requiere también análisis morfológico, citoquímico y de microscopía electrónica. ^{[ 7 ]}

Las anomalías celulares encontradas en el tumor FDCS se han aprovechado con fines diagnósticos. Característicamente, los FDCS presentan estructuras microtubuloreticulares (MTRS) y niveles elevados de clusterina intracelular . ^{[ 12 ] [ 13 ]} Las MTRS contribuyen a la formación de microtúbulos de muchas estructuras, incluido el huso mitótico, durante la división celular. Esto contribuye a muchas de las características distintivas del cáncer, como la señalización proliferativa, la activación del crecimiento y la inmortalidad replicativa. ^{[ 14 ]} La clusterina es una proteína heterodimérica que ayuda a eliminar los restos celulares y participa en la apoptosis. La clusterina se puede teñir para ayudar a distinguir los FDCS y participa en muchas características importantes del cáncer, como la resistencia a la muerte celular y la evasión de los supresores del crecimiento. ^{[ 14 ]}

En el momento del descubrimiento del sarcoma de células dendríticas foliculares, no existía información sobre el efecto de la quimioterapia y la radiación en él. Lo mejor que podían hacer los médicos era probar los agentes quimioterapéuticos existentes. Sin evidencia del beneficio clínico de la quimioterapia, muchos de los primeros casos se trataron únicamente con resección completa y/o radiación. Sin embargo, 12 de 31 pacientes que tuvieron cirugía sola como tratamiento primario recayeron. ^{[ 7 ]} De los pacientes que recibieron cirugía y radiación, 2 de 8 recayeron. ^{[ 7 ]} Se hizo evidente que se necesitaban mejores opciones de tratamiento. Siendo tan similar a los linfomas, los médicos comenzaron a usar un régimen de quimioterapia común para leucemia y linfoma no Hodgkin en pacientes con FDCS: CHOP .

El régimen CHOP consiste en ciclofosfamida , doxorrubicina , oncovin y prednisona (CHOP). Todos ellos aprovechan diferentes vías comunes en las células cancerosas. La ciclofosfamida ralentiza o detiene el crecimiento celular. Actúa sobre las células que se dividen rápidamente, incluidas las células cancerosas que son autosuficientes en señales de crecimiento e insensibles a las señales anticrecimiento. Más importante aún, las acciones biológicas de la ciclofosfamida dependen de la dosis. ^{[ 15 ]} A dosis altas es muy citotóxica; su metabolito, la fosforamida, añade un grupo alquilo a la posición N7 de la guanina, lo que provoca la detención del crecimiento y la muerte celular. El metabolito solo se forma en células con bajos niveles de aldehído deshidrogenasa citoplasmática (ALDH), lo que resulta en una toxicidad quimioterapéutica relativamente baja en otras células no cancerosas, como la médula ósea. También es un inmunosupresor y disminuye la respuesta inflamatoria. A dosis bajas, si bien es menos citotóxica, muestra algunas propiedades antiangiogénicas. El mecanismo no se comprende completamente; se cree que interfiere con los factores de crecimiento VEGF producidos en el microambiente tumoral y sus alrededores. ^{[ 16 ]}

La doxorrubicina interfiere con el crecimiento y la replicación celular al intercalarse en el ADN. Esto impide que la topoisomerasa II relaje las cadenas de ADN e inhibe la transcripción. Estudios recientes también han demostrado que la doxorrubicina puede estar involucrada en la vía PI3K/AKT/mTOR . ^{[ 17 ]} Un rasgo distintivo importante del cáncer, Akt forma parte de las vías de supervivencia celular al inhibir la apoptosis. También hay evidencia de que Akt está involucrada en la angiogénesis y la maduración vascular. ^{[ 18 ]} La activación de la vía PI3K/AKT/mTOR media la producción de VEGF en las células. ^{[ 18 ]} Por lo tanto, la doxorrubicina tiene un doble papel en el tratamiento del cáncer: inhibe la supervivencia celular (causa apoptosis) y disminuye la angiogénesis.

Oncovin, más conocido como vincristina, es un inhibidor mitótico. Se une a los dímeros de tubulina, inhibiendo el ensamblaje de estructuras de microtúbulos como el citoesqueleto y el huso mitótico. Si bien este fármaco no puede atacar directamente a las células cancerosas, estas presentan una mayor tasa de recambio de microtúbulos, lo que las hace más susceptibles a la citotoxicidad de Oncovin. La prednisona, el último fármaco de la terapia combinada CHOP, es un corticosteroide que actúa como inmunosupresor.

Aunque se observaron algunos resultados en pacientes con FDCS tratados con CHOP, estos distaron mucho de ser consistentes. Utilizar un régimen de quimioterapia diseñado para otro tipo de cáncer es una forma arcaica de tratamiento basada en el método de "ensayo y error". En 2008 se publicó la revisión más extensa sobre FDCS como un análisis retrospectivo de 98 pacientes, y los autores recomendaron que la cirugía sin tratamiento adyuvante fuera el tratamiento estándar para FDCS. ^{[ 19 ]} Los pacientes tratados únicamente con cirugía presentaron una tasa de recurrencia del 40%, mientras que aquellos tratados con terapia adyuvante después de la cirugía no mostraron una tasa de recurrencia significativamente diferente. ^{[ 19 ]} La radioterapia y/o la quimioterapia no tuvieron un efecto significativo en la mejora de la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Sin embargo, con los avances en nuestra comprensión de las características distintivas del cáncer, se están desarrollando nuevos enfoques para el tratamiento específico de FDCS.

Un ejemplo de este avance se observa en la administración de doxorrubicina. Si bien es un inductor eficaz de la apoptosis, la doxorrubicina se elimina rápidamente del organismo. Al cargar un liposoma de PEG con doxorrubicina, el tiempo de circulación y la localización en los tumores aumentan considerablemente. ^{[ 3 ]} Los tumores cancerosos se caracterizan por una extensa angiogénesis y vasos sanguíneos permeables, lo que provoca que los liposomas de PEG se acumulen de forma natural en el tumor. Esto también permite que los pacientes reciban dosis más bajas y en menor cantidad del fármaco, y experimenten menos efectos secundarios.

Los casos más recientes también están comenzando a ser tratados con taxotere y gemcitabina . Taxotere es similar a Oncovin utilizado en CHOP; se une irreversiblemente a la tubulina beta deteniendo la formación de microtúbulos. Sin embargo, Taxotere tiene un beneficio adicional; también fosforila bcl-2 para detener la vía antiapoptótica. ^{[ 20 ]} El doble efecto de taxotere en vías integrales del cáncer lo convierte en un fármaco más potente que Oncovin. Gemcitabina es un análogo de nucleósido y cuando se incorpora al ADN durante la replicación conduce a la apoptosis; el flúor en el átomo de carbono 2' impide que otros nucleósidos se unan. ^{[ 21 ]} Sin embargo, la parte más importante de esta terapia combinada es el sinergismo entre los fármacos. Si bien los investigadores no están completamente seguros del mecanismo, hay evidencia de efectos sinérgicos de taxotere y gemcitabina cuando se usan en combinación. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Esto permite disminuir las dosis de cada agente individual con una mayor respuesta apoptótica.