Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Vincristina

La vincristina , también conocida como leurocristina y vendida bajo la marca Oncovin, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar varios tipos de cánce...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La vincristina , también conocida como leurocristina y vendida bajo la marca Oncovin, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar varios tipos de cáncer . [ 5 ] Esto incluye la leucemia linfoblástica aguda , la leucemia mieloide aguda , el linfoma de Hodgkin , el neuroblastoma y el cáncer de pulmón de células pequeñas , entre otros. [ 5 ] Se administra por vía intravenosa. [ 5 ]

La mayoría de las personas experimentan algunos efectos secundarios del tratamiento con vincristina. [ 5 ] Comúnmente causa cambios en la sensibilidad, caída del cabello, estreñimiento, dificultad para caminar y dolores de cabeza. [ 5 ] Los efectos secundarios graves pueden incluir dolor neuropático , daño pulmonar o disminución de glóbulos blancos , lo que aumenta el riesgo de infección. [ 5 ] El uso durante el embarazo puede provocar defectos de nacimiento . [ 5 ] Actúa impidiendo que las células se dividan correctamente . [ 5 ] Es vital que no se administre por vía intratecal , ya que esto puede ser mortal. [ 6 ]

La vincristina se aisló por primera vez en 1961. [ 7 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 8 ] Es un alcaloide de la vinca que se puede obtener de la vinca de Madagascar Catharanthus roseus . [ 7 ]

Usos médicos

La vincristina se administra mediante infusión intravenosa para su uso en diversos tipos de regímenes de quimioterapia . [ 3 ] Sus principales usos son en el linfoma no Hodgkin como parte del régimen de quimioterapia CHOP R-CVP, el linfoma de Hodgkin como parte de MOPP, COPP, BEACOPP o el régimen de quimioterapia Stanford V , menos popular, en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) como parte del régimen VAMP, y en el tratamiento del nefroblastoma , así como en el régimen de quimioterapia VDC-IE para el sarcoma de Ewing . [ 3 ] También se utiliza para inducir la remisión en la LLA con dexametasona y L- asparaginasa , y en combinación con prednisona para tratar la leucemia infantil. [ 3 ] La vincristina se utiliza ocasionalmente como inmunosupresor , por ejemplo, en el tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o la púrpura trombocitopénica idiopática crónica (PTI). [ 3 ]

Efectos secundarios

Los principales efectos secundarios de la vincristina son la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia , la hiponatremia , el estreñimiento y la caída del cabello .

La neuropatía inducida por vincristina es el principal efecto secundario que limita la dosis. [ 9 ] La neuropatía periférica inducida por quimioterapia puede ser grave y puede ser un motivo para reducir o evitar el uso de vincristina. Los síntomas son hormigueo, entumecimiento, dolor e hipersensibilidad al frío progresivos y persistentes, que comienzan en las manos y los pies y a veces afectan los brazos y las piernas. [ 10 ] Uno de los primeros síntomas de la neuropatía periférica es la caída del pie : una persona con antecedentes familiares de caída del pie y/o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) debe evitar la vincristina. [ 11 ] Un estudio de 2021 ha sugerido que anakinra puede reducir la neuropatía. [ 12 ] [ 13 ]

La inyección accidental de alcaloides de vinca en el canal espinal ( administración intratecal ) es extremadamente peligrosa, con una tasa de mortalidad cercana al 100 por ciento. La literatura médica documenta casos de parálisis ascendente debido a encefalopatía masiva y desmielinización de los nervios espinales , acompañada de dolor intratable, que casi siempre conduce a la muerte. Varios pacientes han sobrevivido después de una intervención agresiva e inmediata. Los tratamientos de rescate consisten en el lavado del líquido cefalorraquídeo y la administración de medicamentos protectores. [ 14 ] Los niños pueden tener un mejor pronóstico después de esta lesión. Un niño, que fue tratado agresivamente en el momento de la inyección, se recuperó casi por completo con solo déficits neurológicos leves. [ 15 ] Una serie significativa de administración intratecal inadvertida de vincristina ocurrió en China en 2007 cuando se encontró que lotes de citarabina y metotrexato (ambos usados ​​frecuentemente por vía intratecal) fabricados por la empresa Shanghai Hualian estaban contaminados con vincristina. [ 16 ]

El uso excesivo de vincristina también puede provocar resistencia al fármaco por sobreexpresión de la bomba de glicoproteína P (Pgp). Se está intentando superar esta resistencia mediante la adición de derivados y sustituyentes a la molécula de vincristina. [ 17 ]

Mecanismo de acción

La vincristina actúa en parte uniéndose a la proteína tubulina , impidiendo que los dímeros de tubulina se polimericen para formar microtúbulos, lo que provoca que la célula no pueda separar sus cromosomas durante la metafase . [ 18 ] La célula entonces sufre apoptosis . [ 19 ] La molécula de vincristina inhibe la producción y maduración de leucocitos . [ 20 ] Sin embargo, una desventaja de la vincristina es que no solo afecta la división de las células cancerosas. Afecta a todos los tipos de células que se dividen rápidamente, lo que hace necesaria una administración muy específica del fármaco. [ 21 ]

Química

La extracción natural de vincristina de Catharanthus roseus se produce con un rendimiento porcentual inferior al 0,0003 %. Por este motivo, se están utilizando métodos alternativos para producir vincristina sintética. [ 22 ] La vincristina se crea mediante el acoplamiento semisintético de los alcaloides indólicos vindolina y catarantina en la planta de vinca. [ 23 ] Actualmente también se puede sintetizar mediante una técnica de síntesis total estereocontrolada que conserva la estereoquímica correcta en C18' y C2'. La estereoquímica absoluta en estos carbonos es responsable de la actividad anticancerígena de la vincristina. [ 22 ]

La encapsulación de vincristina en liposomas mejora la eficacia del fármaco y, al mismo tiempo, disminuye la neurotoxicidad asociada. Esta encapsulación aumenta la concentración plasmática y la vida media de la vincristina en el organismo, facilitando así su entrada en las células. [ 24 ]

Historia

Utilizada como remedio popular durante siglos, estudios de la década de 1950 revelaron que la vinca rosada Catharanthus roseus contenía más de 120 alcaloides, muchos de los cuales son biológicamente activos, siendo los dos más importantes la vincristina y la vinblastina . Su uso como agente antitumoral y antimutagénico está bien documentado en el antiguo sistema de medicina ayurvédica y en la cultura popular de Madagascar y el sur de África . [ 25 ] No se encontró que fuera antidiabético en estudios controlados doble ciego. [ 26 ] Si bien los estudios iniciales para su uso en la diabetes mellitus fueron decepcionantes, el descubrimiento de que causaba mielosupresión (disminución de la actividad de la médula ósea) llevó a su estudio en ratones con leucemia , cuya esperanza de vida se prolongó con el uso de una preparación de vinca. El tratamiento de la planta molida con Skellysolve-B (hexano), seguido de ácido tartárico diluido y extracción con benceno , proporcionó una fracción activa. Esta fracción se cromatografió posteriormente en óxido de aluminio desactivado utilizando triclorometano y benceno, y se separó por pH mediante extracción con varios tampones para obtener vincristina. [ 27 ]

La vincristina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 1963 bajo la marca Oncovin y comercializada por Eli Lilly and Company . El fármaco fue desarrollado inicialmente por un equipo de los Laboratorios de Investigación Lilly en Indianápolis , donde se demostró que la vincristina curaba la leucemia inducida artificialmente en ratones y la remisión de las leucemias agudas infantiles. [ 28 ]

La producción de vincristina requería una tonelada de hojas secas de vinca para producir una onza de vincristina. La vinca se cultivaba en un rancho de Texas. [ 29 ]

Sociedad y cultura

Proveedores

Dos fabricantes de medicamentos genéricos suministraban vincristina en Estados Unidos: Teva y Pfizer . En 2019, Teva dejó de producir vincristina, dejando a Pfizer como la única empresa que la producía. Teva ha declarado que reiniciará la producción y espera que esté disponible en 2020. [ 30 ]

Escasez

En octubre de 2019 se informó de una escasez inminente; no se conoce ningún sustituto adecuado para el tratamiento de los cánceres infantiles. [ 31 ] Para 2022, la escasez de vincristina continuaba. [ 32 ]

Controversia

Bioprospección farmacéutica

Los orígenes de la vincristina son objeto de debate como ejemplo de bioprospección farmacéutica en los campos de la etnobotánica y la etnomedicina . Algunos consideran que la planta Catharanthus roseus , de la que se deriva la vincristina, y sus remedios populares son endémicos de Madagascar, y que a Madagascar se le negaron regalías por las ventas de vincristina. [ 33 ] Sin embargo, Catharanthus roseus tiene una historia documentada en tratamientos de medicina popular en otros lugares. En 1963, investigadores de Lilly reconocieron que la planta se usaba en Brasil para tratar hemorragias, escorbuto, dolores de muelas y heridas crónicas; en las Indias Occidentales Británicas para tratar úlceras diabéticas; y en Filipinas y Sudáfrica como agente hipoglucemiante oral, pero no como tratamiento para el cáncer. [ 34 ]

Catharanthus roseus ha sido una especie cosmopolita desde antes de la Revolución Industrial , y su uso en remedios populares sugería una bioactividad general para el tratamiento de la diabetes, no del cáncer. A mediados del siglo XVIII, la botánica Judith Sumner registró la llegada de Catharanthus roseus al Chelsea Physic Garden de Londres procedente del Jardin des plantes de París. No está claro cómo llegó la planta a París ni se conocen los detalles de su origen en Madagascar, más allá de los informes de su transporte desde Madagascar por parte de los primeros exploradores europeos. La vincristina se distribuyó inicialmente a precio de coste para aumentar su accesibilidad, aunque posteriormente se cambió a un modelo con fines de lucro para recuperar los costes de producción y desarrollo. Según Michael Brown, la vincristina puede no ser un ejemplo claro de bioprospección farmacéutica, pero demuestra cómo los fármacos con un historial de uso en la medicina popular tienen derechos de propiedad intelectual difíciles de dilucidar. [ 35 ]

Vincristina y confusión con otros fármacos en su administración

La vincristina ha estado implicada en varios errores médicos. Se han dado múltiples casos de administración incorrecta de vincristina, tras confundirla con otros fármacos. Si se administra por vía intratecal (en la columna vertebral), provoca parálisis y, por lo general, la muerte.

En 2003, dos farmacéuticos oncológicos australianos recomendaron una solución. El procedimiento sugerido consiste en preparar y administrar vincristina en una minibolsa de pequeño volumen en lugar de una jeringa, evitando así que esta se adhiera accidentalmente a una aguja espinal. La aceptación de este procedimiento más seguro ha sido lenta. [ 36 ]

Tras el fallecimiento de Wayne Jowett en 2001 a causa de la administración intratecal accidental de vincristina, la investigación del profesor Brian Toft recomendó el desarrollo de agujas y jeringas espinales físicamente incompatibles con los dispositivos intravenosos. Esta recomendación sirvió de base para el trabajo posterior del Departamento de Salud del Reino Unido, la Agencia Nacional para la Seguridad del Paciente, los fabricantes y las organizaciones internacionales de normalización, contribuyendo al desarrollo de la serie de normas ISO 80369 para conectores de pequeño calibre, incluida la ISO 80369-6 (NRFit) para aplicaciones neuroaxiales.

Investigación

En 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una formulación liposomal de vincristina comercializada como Marqibo. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Marqibo fue retirado voluntariamente del mercado estadounidense en noviembre de 2021. [ 40 ]

En 2014 se estaba desarrollando una versión de vincristina unida a nanopartículas. [ 41 ]

En 1995 y 2006, agrónomos malgaches y ecólogos políticos estadounidenses estudiaron la producción de Catharanthus roseus en los alrededores de Fort Dauphin y Ambovombe , así como su exportación como fuente natural de los alcaloides utilizados para elaborar vincristina, vinblastina y otros fármacos oncológicos derivados de los alcaloides de la vinca . Su investigación se centró en la recolección silvestre de raíces y hojas de vinca en los márgenes de los caminos y los campos, y en su cultivo industrial en grandes explotaciones. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Referencias

  1. ↑ "Vincristine" . Dictionary.com . Random House, Inc. Archivado del original el 9 de noviembre de 2014. Consultado el 9 de noviembre de 2014 .
  2. ↑ "Diccionario de drogas del NCI" . NCI . 2 de febrero de 2011. Archivado del original el 8 de diciembre de 2015. Consultado el 28 de noviembre de 2015 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Brayfield A, ed. (13 de diciembre de 2013). "Vincristina" . Martindale: The Complete Drug Reference . Pharmaceutical Press. Archivado del original el 8 de abril de 2020. Recuperado el 15 de abril de 2014 .
  4. ↑ "Oncovin, Vincasar PFS (vincristina): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Medscape Reference . WebMD. Archivado del original el 16 de abril de 2014. Consultado el 16 de abril de 2014 .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Sulfato de vincristina" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado del original el 2 de enero de 2015. Recuperado el 2 de enero de 2015 .
  6. ↑ Chotsampancharoen T, Sripornsawan P, Wongchanchailert M (5 de diciembre de 2015). "Dos casos fatales de administración intratecal accidental de vincristina: lecciones aprendidas de los eventos mortales". Quimioterapia . 61 ( 2): 108– 110. doi : 10.1159/000441380 . eISSN 1421-9794 . PMID 26636546. S2CID 22376877 .   
  7. 1 2 Ravina E (2011). La evolución del descubrimiento de fármacos: de las medicinas tradicionales a los fármacos modernos (1.ª ed.). Weinheim: Wiley-VCH. pp. 157–159 . ISBN   978-3-527-32669-3Archivado del original el 1 de agosto de 2017 .
  8. ↑ Selección y uso de medicamentos esenciales 2023: Anexo web A: Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 23.ª lista (2023) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud . 2023. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  9. ^ van de Velde ME, Kaspers GL, Abbink FC, Wilhelm AJ, Ket JC, van den Berg MH (junio de 2017). "Neuropatía periférica inducida por vincristina en niños con cáncer: una revisión sistemática" . Revisiones críticas en oncología/hematología . 114 : 114– 130. doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004 . PMID 28477739 . 
  10. ↑ del Pino BM (23 de febrero de 2010). "Neuropatía periférica inducida por quimioterapia" . Boletín Oncológico del NCI . 7 (4): 6. Archivado del original el 11 de diciembre de 2011.
  11. ↑ Graf WD, Chance PF, Lensch MW, Eng LJ, Lipe HP, Bird TD (abril de 1996). "Neuropatía grave por vincristina en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A". Cancer . 77 (7): 1356– 1362. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7 < 1356::AID-CNCR20 > 3.0.CO ; 2-# . PMID 8608515 . S2CID 196362723 .  
  12. ↑ Starobova H, Monteleone M, Adolphe C, Batoon L, Sandrock CJ, Tay B, et al. (mayo de 2021). "La neuropatía periférica inducida por vincristina está impulsada por la activación canónica de NLRP3 y la liberación de IL-1β" . The Journal of Experimental Medicine . 218 (5) e20201452. doi : 10.1084/jem.20201452 . PMC 7933984. PMID 33656514 .   {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración sobrescrita ( enlace )
  13. ↑ "Quimioterapia con menos efectos secundarios podría estar en camino" . Universidad de Queensland. 15 de marzo de 2021. Consultado el 15 de marzo de 2021 .
  14. ↑ Qweider M, Gilsbach JM, Rohde V (marzo de 2007). "Administración intratecal inadvertida de vincristina: una emergencia neuroquirúrgica. Informe de caso". Journal of Neurosurgery. Spine . 6 (3): 280– 3. doi : 10.3171/spi.2007.6.3.280 . PMID 17355029 . 
  15. ↑ Zaragoza MR, Ritchey ML , Walter A (enero de 1995). "Consecuencias neurourológicas de la vincristina intratecal accidental: un caso clínico". Oncología médica y pediátrica . 24 (1): 61–2 . doi : 10.1002/mpo.2950240114 . PMID 7968797 . 
  16. ↑ Hooker J , Bogdanich W (31 de enero de 2008). "Medicamentos contaminados vinculados al fabricante de la píldora abortiva" . New York Times . Archivado del original el 26 de marzo de 2017.
  17. ↑ Sears JE, Boger DL (marzo de 2015). "Síntesis total de vinblastina, productos naturales relacionados y análogos clave y desarrollo de una metodología inspirada adecuada para el estudio sistemático de sus propiedades de estructura-función" . Accounts of Chemical Research . 48 (3): 653– 62. doi : 10.1021/ar500400w . PMC 4363169. PMID 25586069 .  
  18. ↑ Fármacos anticancerígenos dirigidos a la tubulina y los microtúbulos . Elsevier. 1 de enero de 2015. ISBN 978-0-444-62649-3.
  19. ↑ Jordan MA (enero de 2002). "Mecanismo de acción de fármacos antitumorales que interactúan con microtúbulos y tubulina". Current Medicinal Chemistry. Anti-Cancer Agents . 2 (1): 1– 17. doi : 10.2174/1568011023354290 . PMID 12678749 . 
  20. ↑ Silverman JA, Deitcher SR (marzo de 2013). "Marqibo (inyección de liposomas de sulfato de vincristina) mejora la farmacocinética y la farmacodinámica de la vincristina" . Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 71 (3): 555– 64. doi : 10.1007/s00280-012-2042-4 . PMC 3579462. PMID 23212117 .  
  21. ↑ Morris PG, Fornier MN (noviembre de 2008). "Agentes activos sobre microtúbulos: más allá de la frontera de los taxanos". Clinical Cancer Research . 14 (22): 7167– 72. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-08-0169 . PMID 19010832. S2CID 2129170 .  
  22. 1 2 Kuboyama T, Yokoshima S, Tokuyama H, Fukuyama T (agosto de 2004). "Síntesis total estereocontrolada de (+)-vincristina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (33): 11966– 70. doi : 10.1073/pnas.0401323101 . PMC 514417. PMID 15141084 .  
  23. ↑ "Farmacognosia de los alcaloides de la vinca" . Enero de 2012. Archivado del original el 6 de enero de 2012.
  24. ↑ Waterhouse DN, Madden TD, Cullis PR, Bally MB, Mayer LD, Webb MS (2005). "Preparación, caracterización y análisis biológico de formulaciones liposomales de vincristina" . Liposomas . Métodos en enzimología. Vol. 391. págs. 40–57 . doi : 10.1016/s0076-6879(05)91002-1 . ISBN   978-0-12-182796-0. PMID 15721373 . 
  25. ↑ Mishra JN, Verma NK (marzo de 2017). "Un breve estudio sobre Catharanthus Roseus: una revisión" (PDF) . Revista Internacional de Investigación en Farmacia y Ciencias Farmacéuticas . 2 (2). ISSN 2455-698X – vía ResearchGate. 
  26. ↑ "El regalo de África al mundo" . Educación en Química . Consultado el 13 de noviembre de 2018 .
  27. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (septiembre de 1963). "Los alcaloides de la vinca: una nueva clase de agentes oncolíticos" (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Parte 1): 1390–427 . PMID 14070392 . 
  28. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (septiembre de 1963). "Los alcaloides de la vinca: una nueva clase de agentes oncolíticos" (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Parte 1): 1421. PMID 14070392 . 
  29. ↑ "Los ingenieros de Eli Lilly desarrollaron un fármaco que salva vidas a partir de las hojas de la planta vinca. – Tratamiento de la diabetes" . Tratamiento de la diabetes . Archivado del original el 8 de septiembre de 2017. Consultado el 18 de junio de 2017 .
  30. ↑ Teva Pharmaceuticals (13 de noviembre de 2019). "pic.twitter.com/gTY8Jga1kv" . @TevaUSA . Consultado el 14 de diciembre de 2019 .
  31. ↑ Rabin RC (14 de octubre de 2019). "Ante la escasez de medicamentos, los médicos se esfuerzan por tratar a los niños con cáncer" . The New York Times . Consultado el 15 de octubre de 2019 .
  32. ↑ "Intermediarios médicos: Un sistema deficiente dificulta que los hospitales y los pacientes obtengan medicamentos que salvan vidas" . CBS News . 22 de mayo de 2022.
  33. ↑ Plotkin M (1993). Relatos del aprendiz de un chamán: Un etnobotánico busca nuevas medicinas en la selva amazónica . Nueva York: Penguin Books. págs. 15–16 . 
  34. ↑ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (septiembre de 1963). "Los alcaloides de la vinca: una nueva clase de agentes oncolíticos" (PDF) . Cancer Research . 23 (8 Parte 1): 1391. PMID 14070392 . 
  35. ↑ Brown M (2003). ¿Quién es el dueño de la cultura nativa ? Cambridge: Harvard University Press. pp. 136–38 . 
  36. ↑ Gilbar PJ (marzo de 2020). "Administración intratecal inadvertida de vincristina: es hora de abolir definitivamente la jeringa" . Journal of Oncology Pharmacy Practice . 26 (2): 263– 266. doi : 10.1177/1078155219880600 . PMID 31707923. S2CID 207953764 .  
  37. ↑ Comunicado de prensa de la FDA, 9 de agosto de 2012. Archivado el 9 de noviembre de 2014 en Wayback Machine.
  38. ↑ "Kit de sulfato de vincristina Marqibo" . DailyMed . 17 de enero de 2020. Consultado el 9 de junio de 2020 .
  39. ↑ "Paquete de aprobación de medicamentos: Marqibo (sulfato de vincristina) NDA n.° 202497" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 3 de septiembre de 2013. Archivado del original el 9 de junio de 2020. Consultado el 9 de junio de 2020 .
  40. ↑ "Acrotech Biopharma LLC; Retirada de la aprobación de la solicitud de nuevo fármaco para MARQIBO (inyección liposomal de sulfato de vincristina), 5 miligramos/5 mililitros" . Registro Federal . 2 de mayo de 2022. Consultado el 19 de junio de 2022 .
  41. ↑ Conferencia telefónica de Bind Therapeutics del 6 de noviembre de 2014. Archivada el 3 de marzo de 2016 en Wayback Machine.
  42. ↑ Andriamanalintsoa JJ (1995). Contribución a l'etude de la producition de la pervenche de Madagascar ou Catharanthus roseus, Cas d' Ambovombe, d'Amboasary-sud, de Beloha et Tsihombe (Tesis doctoral) (en francés). Antananarivo, Madagascar: Universityersité d'Antananarivo, Ecole Superieur des Sciences Agronomiques.
  43. ↑ Neimark B (2009). "En la puerta de la 'farmacéutica': El caso de estudio de la vinca rosada (Catharanthus roseus)". En los corazones industriales de la naturaleza: La economía política de la prospección biológica en Madagascar (Tesis doctoral) . New Brunswick: Rutgers, The State University of New Jersey. págs. 70-112. doi : 10.7282/T3WD40Q7 . 
  44. ↑ Neimark B (2012). "Aprovechamiento ecológico en la puerta de la 'farmacéutica': producción de vinca rosada en el sur de Madagascar" . The Journal of Peasant Studies . 39 (2): 423-445. doi : 10.1080/03066150.2012.666975 . S2CID 153584071. Consultado el 14 de julio de 2023 .