Enzima generadora de formilglicina

La enzima generadora de formilglicina ( FGE ), ubicada en 3p26.1 en humanos, es una enzima presente en el retículo endoplasmático que cataliza la conversión de cisteína a formilglicina (fGly). ^{[ 1 ]} Existen dos clases principales de FGE: aeróbica y anaeróbica. La FGE activa las sulfatasas, esenciales para la degradación de ésteres de sulfato . La actividad catalítica de las sulfatasas depende de un residuo de formilglicina (a veces llamado oxoalanina) en el sitio activo . ^{[ 2 ]}

La enzima aeróbica tiene una estructura homóloga a la topología alfa/beta compleja que se encuentra en el producto génico del factor 1 modificador de sulfatasa humano ( SUMF1 ). La FGE aeróbica convierte un residuo de cisteína en la secuencia consenso altamente conservada CXPXR en fGly. Para ello, la FGE "activa" su objetivo utilizando cobre mononuclear. ^{[ 3 ]} El sustrato se une primero al cobre, ^{[ 4 ]} aumentando la reactividad del complejo sustrato-cobre con el oxígeno. ^{[ 5 ]} La activación se logra luego mediante la oxidación de un residuo de cisteína en el complejo sustrato-cobre. Debido a la naturaleza de esta reacción, la FGE se denomina una "metaloenzima dependiente de cobre".

La FGE anaeróbica mejor estudiada es la AtsB bacteriana, una enzima que contiene un grupo hierro-azufre presente en Klebsiella pneumoniae , capaz de convertir cisteína o serina en fGly mediante un mecanismo claramente diferente al de la forma aeróbica. Si bien AtsB puede convertir cualquiera de las dos, su actividad aumenta cuatro veces en presencia de cisteína en comparación con la serina. ^{[ 6 ]} AtsB es un 48% similar a una enzima presente en Clostridium perfringens . ^{[ 7 ]} Ambas enzimas poseen el motivo Cx ₃ Cx ₂ C único de la superfamilia de la S-adenosilmetionina radical y son capaces de utilizar una reacción de reducción para escindir la S-adenosilmetionina. Estas dos enzimas pertenecen a un grupo más amplio denominado enzimas maduradoras de sulfatasa anaeróbicas, capaces de convertir cisteína en fGly sin el uso de oxígeno.

En biología molecular, la "enzima generadora de formilglicina" (a veces denominada enzima sulfatasa generadora de formilglicina) es el nombre del dominio proteico FGE, independientemente de si la proteína es catalíticamente activa o no. Tanto los homólogos procariotas como eucariotas de FGE poseen sitios activos altamente conservados, incluidos los residuos de cisteína catalíticos necesarios para la función enzimática. ^{[ 8 ]} Se cree que la activación del oxígeno molecular se lleva a cabo mediante residuos conservados cercanos al sitio catalítico de FGE en organismos aerobios. Los residuos de cisteína catalíticos participan en un intercambio tiol-cisteína que conduce a la producción final de fGly. ^{[ 9 ]}

En humanos, las mutaciones en SUMF1 dan lugar a defectos en FGE, lo que a su vez provoca el deterioro de las sulfatasas. El resultado es una enfermedad llamada deficiencia múltiple de sulfatasas (DMS), en la que la acumulación de glicosaminoglicanos o sulfolípidos puede causar la muerte infantil temprana. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Esta enfermedad se puede diferenciar aún más en neonatal, infantil tardía y juvenil, siendo la neonatal la más grave. ^{[ 13 ]} Los síntomas comunes incluyen ictiosis, hipotonía, anomalías esqueléticas y deterioro cognitivo general. ^{[ 14 ] [ 15 ]} En 2017, Weidner et al. encontraron una asociación con la expresión de SUMF1 y el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). ^{[ 16 ]} Hasta enero de 2020, había más de 100 casos notificados en todo el mundo de DMS. ^{[ 17 ]} Los sustratos conocidos para SUMF1 son: N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa ( GALNS ), arilsulfatasa A (ARSA), esteroide sulfatasa (STS) y arilsulfatasa L (ARSL); todas moléculas que contienen cisteína. FGE convierte este grupo cisteína en C-𝛼-formilglicina. ^{[ 18 ]} SUMF1 se encuentra en el retículo endoplasmático o en su lumen.