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Teoría de los radicales libres del envejecimiento

La teoría de los radicales libres del envejecimiento postula que los organismos envejecen debido a la acumulación de daño por radicales libres en las células con el tiempo. [ 1 ...

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La teoría de los radicales libres del envejecimiento postula que los organismos envejecen debido a la acumulación de daño por radicales libres en las células con el tiempo. [ 1 ] Un radical libre es cualquier átomo o molécula que posee un electrón desapareado en su capa externa. [ 2 ] Si bien algunos radicales libres, como la melanina, no son químicamente reactivos , la mayoría de los radicales libres biológicamente relevantes son altamente reactivos. [ 3 ] En la mayoría de las estructuras biológicas, el daño por radicales libres está estrechamente relacionado con el daño oxidativo . Los antioxidantes son agentes reductores y limitan el daño oxidativo a las estructuras biológicas al protegerlas de los radicales libres. [ 4 ]

Estrictamente hablando, la teoría de los radicales libres solo se ocupa de radicales libres como el superóxido (O₂⁻ ) , pero desde entonces se ha ampliado para abarcar el daño oxidativo de otras especies reactivas de oxígeno (ERO) como el peróxido de hidrógeno ( H₂O₂ ) o el peroxinitrito (OONO⁻ ) . [ 4 ]

Denham Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento en la década de 1950, [ 5 ] y en la década de 1970 extendió la idea para implicar la producción mitocondrial de ROS. [ 6 ]

En algunos organismos modelo, como la levadura y la Drosophila , hay evidencia de que reducir el daño oxidativo puede prolongar la vida útil. [ 7 ] Sin embargo, en ratones, solo 1 de las 18 alteraciones genéticas (deleción de SOD-1) que bloquean las defensas antioxidantes, acortó la vida útil. [ 8 ] De manera similar, en los nematodos ( Caenorhabditis elegans ), se ha demostrado que bloquear la producción de la superóxido dismutasa , un antioxidante natural, aumenta la vida útil. [ 9 ] Si reducir el daño oxidativo por debajo de los niveles normales es suficiente para prolongar la vida útil sigue siendo una cuestión abierta y controvertida.

Fondo

La teoría de los radicales libres del envejecimiento fue concebida por Denham Harman en la década de 1950, cuando la opinión científica predominante sostenía que los radicales libres eran demasiado inestables para existir en los sistemas biológicos. [ 10 ] Esto fue también antes de que alguien invocara a los radicales libres como causa de enfermedades degenerativas. [ 11 ] Dos fuentes inspiraron a Harman: 1) la teoría de la tasa de vida , que sostiene que la esperanza de vida es una función inversa de la tasa metabólica que a su vez es proporcional al consumo de oxígeno, y 2) la observación de Rebeca Gerschman de que la toxicidad del oxígeno hiperbárico y la toxicidad de la radiación podrían explicarse por el mismo fenómeno subyacente: los radicales libres de oxígeno. [ 10 ] [ 12 ] Al observar que la radiación causa "mutación, cáncer y envejecimiento", Harman argumentó que los radicales libres de oxígeno producidos durante la respiración normal causarían un daño acumulativo que eventualmente conduciría a la pérdida de funcionalidad del organismo y, en última instancia, a la muerte. [ 10 ] [ 12 ]

En años posteriores, la teoría de los radicales libres se amplió para incluir no solo el envejecimiento en sí , sino también las enfermedades relacionadas con la edad. [ 11 ] El daño causado por los radicales libres en las células se ha vinculado a una variedad de trastornos, incluyendo cáncer , artritis , aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer y diabetes . [ 13 ] Existe cierta evidencia que sugiere que los radicales libres y algunas especies reactivas de nitrógeno (ERN) desencadenan y aumentan los mecanismos de muerte celular en el cuerpo, como la apoptosis y, en casos extremos, la necrosis . [ 14 ]

En 1972, Harman modificó su teoría original. [ 11 ] En su forma actual, esta teoría propone que las especies reactivas de oxígeno (ERO) producidas en las mitocondrias dañan ciertas macromoléculas , incluyendo lípidos , proteínas y, sobre todo, el ADN mitocondrial (ADNmt). [ 15 ] Este daño provoca mutaciones que conducen a un aumento en la producción de ERO y potencian considerablemente la acumulación de radicales libres dentro de las células. [ 15 ] Esta teoría mitocondrial ha sido ampliamente aceptada, ya que podría desempeñar un papel importante en el proceso de envejecimiento. [ 16 ]

Desde que Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento, ha habido continuas modificaciones y extensiones a su teoría original. [ 16 ]

Procesos

En química, un radical libre es cualquier átomo, molécula o ion con un electrón de valencia desapareado.

Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen electrones desapareados. [ 2 ] Los electrones normalmente existen en pares en orbitales específicos de los átomos o moléculas. [ 17 ] Los radicales libres, que contienen un solo electrón en cualquier orbital, suelen ser inestables a la hora de perder o captar un electrón adicional, de modo que todos los electrones del átomo o molécula estarán apareados. [ 17 ]

El hecho de que un electrón no esté apareado no implica carga; los radicales libres pueden tener carga positiva, carga negativa o ser neutros.

El daño se produce cuando el radical libre se encuentra con otra molécula y busca un electrón para aparear el suyo. A menudo, el radical libre extrae un electrón de una molécula vecina, lo que provoca que la molécula afectada se convierta también en un radical libre. Este nuevo radical libre puede entonces extraer un electrón de la siguiente molécula, y se produce una reacción química en cadena de generación de radicales. [ 18 ] Los radicales libres producidos en estas reacciones suelen terminar extrayendo un electrón de una molécula que se altera o deja de funcionar sin él, especialmente en biología. Este suceso daña la molécula y, por consiguiente, la célula que la contiene (ya que la molécula suele volverse disfuncional).

La reacción en cadena causada por radicales libres puede provocar la reticulación de estructuras atómicas. En los casos en que la reacción en cadena inducida por radicales libres involucra pares de bases en una cadena de ADN, este puede reticularse. [ 19 ]

Los radicales libres oxidativos, como el radical hidroxilo y el radical superóxido , pueden causar daños en el ADN , y se ha propuesto que dichos daños desempeñan un papel clave en el envejecimiento de tejidos cruciales. [ 20 ] El daño en el ADN puede provocar una reducción de la expresión génica , la muerte celular y, en última instancia, disfunción tisular. [ 20 ]

La reticulación del ADN puede, a su vez, provocar diversos efectos del envejecimiento, especialmente cáncer . [ 21 ] También puede producirse reticulación entre moléculas de grasa y proteína , lo que da lugar a arrugas. [ 22 ] Los radicales libres pueden oxidar las LDL , y este es un evento clave en la formación de placa en las arterias, lo que conduce a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares . [ 23 ] Estos son ejemplos de cómo la teoría de los radicales libres del envejecimiento se ha utilizado para "explicar" de forma concisa el origen de muchas enfermedades crónicas . [ 24 ]

Entre los radicales libres que se cree que participan en el proceso de envejecimiento se encuentran el superóxido y el óxido nítrico . [ 25 ] Específicamente, un aumento del superóxido afecta al envejecimiento, mientras que una disminución en la formación de óxido nítrico, o en su biodisponibilidad, produce el mismo efecto. [ 25 ]

Los antioxidantes son útiles para reducir y prevenir el daño causado por las reacciones de los radicales libres gracias a su capacidad para donar electrones que neutralizan el radical sin formar otro. La vitamina C , por ejemplo, puede ceder un electrón a un radical libre y mantenerse estable transfiriendo su electrón inestable a la molécula antioxidante.

Modificaciones de la teoría

Una de las principales críticas a la teoría de los radicales libres del envejecimiento se dirige a la sugerencia de que los radicales libres son responsables del daño de las biomoléculas , siendo así una razón importante de la senescencia celular y el envejecimiento del organismo. [ 26 ] : 81 Se han propuesto varias modificaciones para integrar la investigación actual en la teoría general.

mitocondrias

Principales fuentes de especies reactivas de oxígeno en los sistemas vivos

La teoría mitocondrial del envejecimiento se propuso por primera vez en 1978, [ 27 ] [ 28 ] y dos años después, se introdujo la teoría mitocondrial de radicales libres del envejecimiento. [ 29 ] La teoría implica a las mitocondrias como el principal objetivo del daño por radicales, ya que existe un mecanismo químico conocido por el cual las mitocondrias pueden producir ROS, los componentes mitocondriales como el mtDNA no están tan bien protegidos como el ADN nuclear, y por estudios que comparan el daño al ADN nuclear y al mtDNA que demuestran niveles más altos de daño por radicales en las moléculas mitocondriales. [ 30 ] Los electrones pueden escapar de los procesos metabólicos en las mitocondrias como la cadena de transporte de electrones , y estos electrones pueden a su vez reaccionar con el agua para formar ROS como el radical superóxido , o a través de una ruta indirecta el radical hidroxilo . Estos radicales luego dañan el ADN y las proteínas de las mitocondrias, y estos componentes dañados a su vez son más propensos a producir subproductos ROS. De este modo, se establece un ciclo de retroalimentación positiva de estrés oxidativo que, con el tiempo, puede conducir al deterioro de las células y posteriormente de los órganos y del cuerpo entero. [ 26 ]

Esta teoría ha sido ampliamente debatida [ 31 ] y aún no está claro cómo se desarrollan las mutaciones del ADNmt inducidas por ROS. [ 26 ] Conte et al. sugieren que los dedos de zinc sustituidos con hierro pueden generar radicales libres debido a la proximidad del dedo de zinc al ADN y, por lo tanto, provocar daño en el ADN. [ 32 ]

Afanas'ev sugiere que la actividad de dismutación del superóxido de la CuZnSOD demuestra un vínculo importante entre la longevidad y los radicales libres. [ 33 ] El vínculo entre la CuZnSOD y la longevidad fue demostrado por Pérez et al., quienes indicaron que la longevidad de los ratones se veía afectada por la deleción del gen Sod1 que codifica la CuZnSOD. [ 34 ]

Contrariamente a la asociación que se suele observar entre las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) y la disminución de la longevidad, Yee et al. observaron recientemente un aumento de la longevidad mediado por la señalización de mtROS en una vía de apoptosis. Esto respalda la posibilidad de que las correlaciones observadas entre el daño por ROS y el envejecimiento no sean necesariamente indicativas de la participación causal de las ROS en el proceso de envejecimiento, sino que probablemente se deban a su modulación de las vías de transducción de señales que forman parte de las respuestas celulares al envejecimiento. [ 35 ]

Desplazamiento redox oxidativo epigenético

Brewer propuso una teoría que integra la teoría de los radicales libres del envejecimiento con los efectos de la señalización de la insulina en el envejecimiento. [ 36 ] La teoría de Brewer sugiere que "el comportamiento sedentario asociado con la edad desencadena un cambio redox oxidativo y una función mitocondrial deteriorada". [ 36 ] Este deterioro mitocondrial conduce a un comportamiento más sedentario y a un envejecimiento acelerado. [ 36 ]

Estabilidad metabólica

La teoría de la estabilidad metabólica del envejecimiento sugiere que la capacidad de las células para mantener una concentración estable de especies reactivas de oxígeno (ROS) es el principal determinante de la longevidad. [ 37 ] Esta teoría critica la teoría de los radicales libres porque ignora que las ROS son moléculas de señalización específicas necesarias para mantener las funciones celulares normales. [ 37 ]

Mitohormesis

El estrés oxidativo puede promover la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans al inducir una respuesta secundaria a los niveles inicialmente aumentados de ROS. [ 38 ] En mamíferos, la cuestión del efecto neto de las especies reactivas de oxígeno sobre el envejecimiento es aún menos clara. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] Hallazgos epidemiológicos recientes respaldan el proceso de mitohormesis en humanos, e incluso sugieren que la ingesta de antioxidantes exógenos puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos (según la teoría, porque previenen la estimulación de la respuesta natural del organismo a los compuestos oxidantes que no solo los neutraliza sino que también proporciona otros beneficios). [ 42 ]

Desafíos

Pájaros

Entre las aves, los loros viven aproximadamente cinco veces más que las codornices . Se encontró que la producción de ROS en el corazón, el músculo esquelético, el hígado y los eritrocitos intactos era similar en loros y codornices y no mostró correspondencia con la diferencia de longevidad. [ 43 ] Se concluyó que estos hallazgos ponían en duda la solidez de la teoría del estrés oxidativo del envejecimiento. [ 43 ]

Otras especies

En ratones, solo una de las 18 alteraciones genéticas (deleción de SOD-1) que bloquean las defensas antioxidantes acortó la esperanza de vida. [ 8 ] De manera similar, en nematodos ( Caenorhabditis elegans ), se ha demostrado que bloquear la producción de la superóxido dismutasa, un antioxidante natural, aumenta la esperanza de vida. [ 9 ]

Véase también

Referencias

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