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Degeneración lobular frontotemporal

La degeneración lobar frontotemporal ( DLFT ) es un proceso patológico que ocurre en la demencia frontotemporal . Se caracteriza por atrofia en el lóbulo frontal y el lóbulo tem...

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La degeneración lobar frontotemporal ( DLFT ) es un proceso patológico que ocurre en la demencia frontotemporal . Se caracteriza por atrofia en el lóbulo frontal y el lóbulo temporal del cerebro , con preservación de los lóbulos parietal y occipital . [ 1 ] [ 2 ]

Las proteinopatías comunes que se encuentran en la FTLD incluyen la acumulación de proteínas tau y la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43). Se ha establecido que las mutaciones en el gen C9orf72 son una contribución genética importante a la FTLD, aunque también se asocian con defectos en la granulina (GRN) y las proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs). [ 3 ]

Clasificación

En la autopsia se encuentran tres subtipos histológicos principales:

  • El tipo A se caracteriza por la presencia de numerosas neuritas pequeñas y cuerpos de inclusión citoplasmáticos neuronales en las capas corticales superiores (superficiales). También se observan inclusiones intranucleares neuronales en forma de barra, aunque en menor cantidad.
  • El tipo B se caracteriza por numerosas inclusiones citoplasmáticas neuronales y gliales tanto en las capas corticales superiores (superficiales) como inferiores (profundas), así como en las motoneuronas inferiores. Sin embargo, las inclusiones intranucleares neuronales son raras o inexistentes. Esto suele asociarse con la ELA y mutaciones en el gen C9ORF72 (véase la siguiente sección).
  • El tipo C presenta numerosos perfiles neuríticos largos en las láminas corticales superficiales, muy pocas o ninguna inclusión citoplasmática neuronal, inclusiones intranucleares neuronales o inclusiones citoplasmáticas gliales. Esto suele asociarse con demencia semántica .
  • El tipo D se caracteriza por numerosas inclusiones intranucleares neuronales y neuritas distróficas, así como por una inusual ausencia de inclusiones en la capa de células granulares del hipocampo . El tipo D está asociado a mutaciones en el gen VCP.
  • El tipo E se caracteriza por inclusiones granulofilamentosas neuronales y abundantes granos finos que afectan a las capas corticales superiores (superficiales) e inferiores (profundas). Esto se ha asociado con una variante conductual de la demencia frontotemporal con un curso clínico rápido. [ 5 ]

Dos grupos clasificaron de forma independiente las diversas formas de trastornos asociados a TDP-43. Ambas clasificaciones fueron consideradas igualmente válidas por la comunidad médica, pero los médicos e investigadores en cuestión propusieron conjuntamente una clasificación de compromiso para evitar confusiones. [ 6 ]

  • FTLD-FUS ; que se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas positivas para FUS , inclusiones intranucleares y filamentos neuríticos. Todos ellos están presentes en la corteza, la médula , el hipocampo y las células motoras de la médula espinal y el nervio craneal XII .

En diciembre de 2021, la estructura de TDP-43 se resolvió con crio-EM [ 7 ] [ 8 ] , pero poco después se argumentó que en el contexto de FTLD-TDP la proteína involucrada podría ser TMEM106B (que también se ha resuelto con crio-EM), en lugar de TDP-43. [ 9 ] [ 10 ]

Genética

Se han producido numerosos avances en la descripción de las causas genéticas de la FTLD y de la enfermedad relacionada, la esclerosis lateral amiotrófica .

  • Las mutaciones en el gen Tau (conocido como MAPT o proteína Tau asociada a microtúbulos) pueden causar una FTLD que se presenta con patología tau (FTLD-tau). [ 11 ] Actualmente se conocen más de 40 mutaciones.
  • Las mutaciones en el gen de la progranulina (PGRN) pueden causar una FTLD que se presenta con patología TDP-43 (FTLD-TDP43). Los pacientes con mutaciones en la progranulina presentan patología positiva para ubiquitina tipo 3, positiva para TDP-43 y negativa para tau en la autopsia. La sobreproducción de progranulina se asocia con la tumorogénesis; sin embargo, las mutaciones observadas en la FTLD-TDP43 producen una haploinsuficiencia, lo que significa que, debido a que uno de los dos alelos está dañado, solo se produce la mitad de progranulina. [ 12 ]
  • Las mutaciones en el gen CHMP2B están asociadas con un síndrome de comportamiento poco frecuente similar a la FTLD variante conductual (principalmente en una gran cohorte de Jutlandia), que se presenta con una patología tau negativa, TDP-43 negativa, FUS negativa y ubiquitina positiva.
  • Las mutaciones hipermórficas en el gen VCP causan una FTLD TDP-43 positiva que está asociada con proteinopatía multisistémica (MSP), también conocida como IBMPFD (miopatía por cuerpos de inclusión, enfermedad de Paget y demencia frontotemporal) [ 13 ].
  • Una mutación hipomórfica en el gen VCP causa un tipo único de FTLD-tau llamado tauopatía vacuolar con ovillos neurofibrilares y vacuolas neuronales [ 14 ].
  • Las mutaciones en el gen TDP-43 (conocido como TARBP o proteína de unión al ADN TAR) son una causa excepcionalmente rara de FTLD, a pesar de que esta proteína está presente en las inclusiones patológicas de muchos casos (FTLD-TDP43). [ 15 ] Sin embargo, las mutaciones en TARBP son una causa más común de ELA , que puede presentarse con demencia frontotemporal. Dado que estos casos no se consideran FTLD pura, no se incluyen aquí.

Las mutaciones en todos los genes mencionados anteriormente causan una fracción muy pequeña del espectro de la FTLD. La mayoría de los casos son esporádicos (sin causa genética conocida).

  • Una proporción de casos de FTLD-TDP43 [con ELA ] mostraron un vínculo genético con una región del cromosoma 9 (FTLD-TDP43/Ch9). Este vínculo se ha identificado recientemente en el gen C9ORF72 . Dos grupos publicaron hallazgos idénticos consecutivamente en la revista Neuron a mediados de 2011, demostrando que una expansión de repetición de hexanucleótidos de la secuencia genética GGGGCC dentro de un intrón de este gen era la responsable. Se encontró que esta expansión estaba presente en una gran proporción de casos familiares y esporádicos, particularmente en la población finlandesa [ 16 ].

Diagnóstico

Para fines diagnósticos, se utilizan la resonancia magnética (RM) y la tomografía por emisión de positrones con [18F]fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Estas técnicas miden la atrofia o la reducción en la utilización de glucosa.

Los tres subtipos clínicos de degeneración lobar frontotemporal, demencia frontotemporal, demencia semántica y afasia progresiva no fluida , se caracterizan por alteraciones en redes neuronales específicas. [ 17 ] El primer subtipo, la demencia frontotemporal, afecta principalmente a una red frontomedial y afecta a la cognición social . La demencia semántica se relaciona principalmente con los polos temporales inferiores y las amígdalas ; regiones cerebrales que permiten el conocimiento conceptual, el procesamiento de información semántica y la cognición social , mientras que la afasia progresiva no fluida afecta a toda la red frontotemporal izquierda para el procesamiento fonológico y sintáctico.

Tratamiento

No existe ningún tratamiento conocido.

Sociedad

El senador estadounidense Pete Domenici ( republicano por Nuevo México ) padecía de FTLD, y la enfermedad fue la razón principal de su anuncio de retiro el 4 de octubre de 2007 al final de su mandato. [ 18 ] El director de cine, productor y guionista estadounidense Curtis Hanson murió como resultado de FTLD el 20 de septiembre de 2016. [ 19 ] El periodista británico Ian Black murió de la enfermedad el 22 de enero de 2023. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Whitwell, Jennifer L.; Anderson, Valerie M.; Scahill, Rachael I.; Rossor, Martin N.; Fox, Nick C. (2004). "Patrones longitudinales de cambio regional en resonancia magnética volumétrica en la degeneración lobar frontotemporal" . Dementia and Geriatric Cognitive Disorders . 17 (4): 307– 310. doi : 10.1159/000077160 . ISSN 1420-8008 . PMID 15178942 .  
  2. ↑ Lu, Po H.; Mendez, Mario F.; Lee, Grace J.; Leow, Alex D.; Lee, Hyun-Woo; Shapira, Jill; Jimenez, Elvira; Boeve, Bradley B.; Caselli, Richard J.; Graff-Radford, Neill R.; Jack, Clifford R.; Kramer, Joel H.; Miller, Bruce L.; Bartzokis, George; Thompson, Paul M. (2013-01-09). "Patrones de atrofia cerebral en variantes clínicas de degeneración lobar frontotemporal" . Dementia and Geriatric Cognitive Disorders . 35 ( 1–2 ): 34–50 . doi : 10.1159/000345523 . ISSN 1420-8008 . PMC 3609420. PMID 23306166 .   
  3. ^ van der Zee, Julie; Van Broeckhoven, Christine (7 de enero de 2014). "Demencia en 2013: degeneración del lóbulo frontotemporal: aprovechando los avances". Nature Reviews Neurología . 10 (2): 70– 72. doi : 10.1038/nrneurol.2013.270 . PMID 24394289 . 
  4. ↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. (2018). Patología básica de Robbins (Décima ed.). Filadelfia, Pensilvania. pág. 877. ISBN   9780323353175.{{cite book}}: CS1 mantenimiento: falta el editor de ubicación ( enlace )
  5. ↑ Lee, Edward B.; et al. (enero de 2017). "Expansión de la clasificación de FTLD-TDP: patología distinta asociada con la degeneración frontotemporal rápidamente progresiva" . Acta Neuropathol . 134 (1): 65–78 . doi : 10.1007/s00401-017-1679-9 . PMC 5521959. PMID 28130640 .   
  6. ↑ Ian RA Mackenzie; Manuela Neumann; Atik Baborie; Deepak M. Sampathu; Daniel Du Plessis; Evelyn Jaros; Robert H. Perry; John Q. Trojanowski; David MA Mann y Virginia MY Lee (julio de 2011). "Un sistema de clasificación armonizado para la patología FTLD-TDP" . Acta Neuropathol . 122 (1): 111– 113. doi : 10.1007/s00401-011-0845-8 . PMC 3285143. PMID 21644037 .  
  7. ^ Arseni, Diana; Hasegawa, Masato; Murzin, Alexey G.; Kametani, Fuyuki; Arai, Makoto; Yoshida, Mari; Ryskeldi-Falcon, Benjamín (6 de enero de 2022). "Estructura de filamentos patológicos de TDP-43 de ELA con FTLD" . Naturaleza . 601 (7891): 139– 143. Bibcode : 2022Natur.601..139A . doi : 10.1038/s41586-021-04199-3 . ISSN 0028-0836 . PMC 7612255 . PMID 34880495 .   
  8. ↑ "Una proteína de la ELA, revelada" . www.science.org . Consultado el 4 de abril de 2022 .
  9. ^ Jiang, Yi Xiao; Cao, Qin; Sawaya, Michael R.; Absharon, romaní; Ge, Peng; DeTure, Michael; Dickson, Dennis W.; Fu, Janine Y.; Ogorzalek Loo, Rachel R.; Mira, Joseph A.; Eisenberg, David S. (28 de marzo de 2022). "Las fibrillas de amiloide en la enfermedad FTLD-TDP están compuestas de TMEM106B, no de TDP-43" . Naturaleza . 605 (7909): 304– 309. doi : 10.1038/s41586-022-04670-9 . ISSN 1476-4687 . PMC 9844993 . PMID 35344984 . S2CID 247777613 .    
  10. ↑ "Demencia frontotemporal: no es la proteína que creíamos" . www.science.org . Consultado el 4 de abril de 2022 .
  11. ↑ Goedert, M.; et al. (1989). "Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una isoforma de la proteína tau asociada a microtúbulos que contiene cuatro repeticiones en tándem: expresión diferencial de los ARNm de la proteína tau en el cerebro humano" . The EMBO Journal . 8 (2): 393–9 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb03390.x . PMC 400819. PMID 2498079 .   
  12. ↑ Cruts, M.; et al. (2006). "Las mutaciones nulas en la progranulina causan demencia frontotemporal ubiquitina-positiva ligada al cromosoma 17q21". Nature . 442 (7105): 920– 4. Bibcode : 2006Natur.442..920C . doi : 10.1038/nature05017 . PMID 16862115 . S2CID 4423699 .   
  13. ↑ Kimonis, VE; et al. (2008). "Enfermedad VCP asociada con miopatía, enfermedad de Paget ósea y demencia frontotemporal: revisión de un trastorno único" (PDF) . Biochim Biophys Acta . 1782 (12): 744–8 . doi : 10.1016/j.bbadis.2008.09.003 . PMID 18845250 .  
  14. ↑ Darwich, NF, Phan JM; et al. (2020). "La mutación hipomórfica autosómica dominante de VCP perjudica la desagregación de PHF-tau" . Science . 370 ( 6519) eaay8826. doi : 10.1126/science.aay8826 . PMC 7818661. PMID 33004675 .   {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
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  16. ↑ Dejesus-Hernandez, M.; et al. (2011). "La repetición expandida del hexanucleótido GGGGCC en la región no codificante de C9ORF72 causa FTD y ELA ligadas al cromosoma 9p" . Neuron . 72 ( 2): 245– 56. doi : 10.1016/j.neuron.2011.09.011 . PMC 3202986. PMID 21944778 .   
  17. ↑ Schroeter ML, Raczka KK, Neumann J, von Cramon DY (2007). "Hacia una nosología para las degeneraciones lobulares frontotemporales: un metaanálisis con 267 sujetos". NeuroImage . 36 ( 3): 497– 510. doi : 10.1016/j.neuroimage.2007.03.024 . PMID 17478101. S2CID 130161 .  
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  19. ↑ Kenneally, Tim (21 de septiembre de 2016). "Curtis Hanson padecía una enfermedad rara, según revela su pareja" . TheWrap . Consultado el 25 de diciembre de 2023 .
  20. ↑ "Ian Black, exeditor de The Guardian para Oriente Medio, fallece a los 69 años" .

Bibliografía

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  • MacKenzie, Ian RA; Muñoz, David G.; Kusaka, Hirofumi; Yokota, Osamu; Ishihara, Kenji; Roeber, Sigrun; Kretzschmar, Hans A.; Cairns, Nigel J.; Neumann, Manuela (2011). "Distintos subtipos patológicos de FTLD-FUS". Acta Neuropatológica . 121 (2): 207– 218. doi : 10.1007/s00401-010-0764-0 . PMID 21052700 . S2CID 21435429 .  
  • Davidson Y, Kelley T, Mackenzie IR, et  al. (mayo de 2007). "Las lesiones patológicas ubiquitinadas en la degeneración lobar frontotemporal contienen la proteína de unión al ADN TAR, TDP-43". Acta Neuropathologica . 113 (5): 521– 33. doi : 10.1007/s00401-006-0189-y . PMID 17219193. S2CID 22524747 .  
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  • Pickering-Brown SM (julio de 2007). "La etiología compleja de la degeneración lobar frontotemporal". Neurología experimental . 206 (1): 1– 10. doi : 10.1016/j.expneurol.2007.03.017 . PMID 17509568. S2CID 1280814 .  

Lecturas adicionales

  • Hodges, John R. Los síndromes de demencia frontotemporal. Cambridge University PRes. 2007 ISBN 978-0-521-85477-1
  • Entradas de OMIM sobre DEMENCIA FRONTOTEMPORAL Y/O ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA, así como C9ORF72
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la descripción general de la esclerosis lateral amiotrófica.