ácido fusídico

El ácido fusídico , vendido bajo la marca Fucidin, entre otras, es un antibiótico que se usa frecuentemente por vía tópica en cremas , ungüentos y gotas oftálmicas , pero también puede administrarse sistémicamente en forma de comprimidos o inyecciones . (Octubre de 2008)El problema global del avance de la resistencia a los antimicrobianos ha generado un renovado interés en su uso. ^{[ 3 ]}

El ácido fusídico es activo in vitro contra Staphylococcus aureus , ^{[ 4 ]} la mayoría de los estafilococos coagulasa-positivos, estreptococos beta-hemolíticos, especies de Corynebacterium y la mayoría de las especies de Clostridium. El ácido fusídico no tiene actividad útil conocida contra enterococos o la mayoría de las bacterias Gram-negativas (excepto Neisseria , Moraxella , Legionella pneumophila y Bacteroides fragilis ). El ácido fusídico es activo in vitro y clínicamente contra Mycobacterium leprae pero tiene solo una actividad marginal contra Mycobacterium tuberculosis .

Una de las aplicaciones del ácido fusídico es su actividad contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). ^{[ 4 ]} Aunque muchas cepas de SARM siguen siendo sensibles al ácido fusídico, existe una baja barrera genética para la resistencia a los fármacos (basta con una mutación puntual). El ácido fusídico nunca debe utilizarse solo para tratar infecciones graves por SARM y debe combinarse con otro antimicrobiano, como la rifampicina, al administrar regímenes de dosificación oral o tópica aprobados en Europa, Canadá y otros lugares. ^{[ 5 ]} Sin embargo, la selección de resistencia es baja cuando los patógenos se exponen a altas dosis de fármacos. ^{[ 6 ]}

El ácido fusídico tópico se usa ocasionalmente como tratamiento para el acné vulgar . ^{[ 7 ]} Como tratamiento para el acné, el ácido fusídico suele ser parcialmente eficaz para mejorar los síntomas del acné. ^{[ 8 ]} Sin embargo, estudios de investigación han indicado que el ácido fusídico no es tan activo contra Cutibacterium acnes como muchos otros antibióticos que se usan comúnmente para tratar el acné. ^{[ 9 ]} El ácido fusídico también se encuentra en varias preparaciones tópicas adicionales para la piel y los ojos (por ejemplo, Fucibet ), aunque su uso para estos fines es controvertido. ^{[ 5 ]}

Los comprimidos y la suspensión de Fucidin, cuyo principio activo es el fusidato de sodio, ocasionalmente causan daño hepático, que puede producir ictericia (coloración amarillenta de la piel y la esclerótica). Esta afección casi siempre mejora una vez que el paciente termina de tomar los comprimidos o la suspensión de Fucidin. Otros efectos secundarios relacionados incluyen orina oscura y heces más claras de lo normal. Estos también deberían normalizarse al finalizar el tratamiento. ^{[ 10 ]}

El ácido fusídico actúa como un inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas al impedir la degradación del factor de elongación G ( EF-G ) del ribosoma . El ácido fusídico es eficaz principalmente en bacterias Gram positivas como Staphylococcus , Streptococcus ^{[ 11 ]} y especies de Corynebacterium .

El ácido fusídico es un esteroide tetracíclico de origen natural derivado del hongo Fusidium coccineum . Fue aislado por primera vez en 1960 y desarrollado por Leo Pharma en Ballerup, Dinamarca , y se utilizó clínicamente a partir de 1962. ^{[ 12 ] [ 13 ]} También se ha aislado de Mucor ramannianus , una especie de Acremonium , e Isaria kogana . ^{[ 14 ] [ 15 ]} El fármaco está autorizado para su uso como su sal sódica , fusidato de sodio , y está aprobado para su uso con receta médica en Australia, Canadá, Colombia, la Unión Europea, India, Japón, Nueva Zelanda, Corea del Sur, Taiwán, Tailandia y el Reino Unido. ^{[ 1 ]}

El ácido fusídico se une a EF-G después de la translocación y la hidrólisis de GTP ( guanosina-5'-trifosfato ). ^{[ 16 ]} Esta interacción impide los cambios conformacionales necesarios para la liberación de EF-G del ribosoma, bloqueando así el proceso de síntesis de proteínas. El ácido fusídico solo puede unirse a EF-G en el ribosoma después de la hidrólisis de GTP. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Dado que la translocación es parte de la elongación y el reciclaje de ribosomas, el ácido fusídico puede bloquear uno o ambos pasos de la síntesis de proteínas. ^{[ 19 ]}

El ácido fusídico no debe usarse solo para tratar infecciones por S. aureus cuando se usa en dosis bajas. Sin embargo, puede ser posible usar ácido fusídico como monoterapia cuando se usa en dosis más altas. ^{[ 20 ]} El uso de preparaciones tópicas (cremas para la piel y ungüentos oftálmicos) que contienen ácido fusídico está fuertemente asociado con el desarrollo de resistencia, ^{[ 21 ]} y hay voces que abogan en contra del uso continuado de la monoterapia con ácido fusídico en la comunidad. ^{[ 5 ]} Las preparaciones tópicas que se usan en Europa a menudo contienen ácido fusídico y gentamicina en combinación, lo que ayuda a prevenir el desarrollo de resistencia.

Los estudios de susceptibilidad in vitro de cepas estadounidenses de varias especies bacterianas como S. aureus , incluyendo MRSA y Staphylococcus coagulasa negativo , indican una potente actividad contra estos patógenos. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Los mecanismos de resistencia se han estudiado extensamente solo en Staphylococcus aureus . El mecanismo más estudiado es el desarrollo de mutaciones puntuales en fusA , el gen cromosómico que codifica para EF-G. La mutación altera EF-G de tal manera que el ácido fusídico ya no puede unirse a él. ^{[ 26 ] [ 27 ]} La resistencia se adquiere fácilmente cuando se usa ácido fusídico solo y suele desarrollarse durante el curso del tratamiento. Al igual que con la mayoría de los demás antibióticos, la resistencia al ácido fusídico surge con menos frecuencia cuando se usa en combinación con otros fármacos. Por esta razón, el ácido fusídico no debe usarse solo para tratar infecciones graves por Staph. aureus . Sin embargo, al menos en hospitales canadienses, los datos recopilados entre 1999 y 2005 mostraron una tasa bastante baja de resistencia tanto de cepas sensibles como resistentes a la meticilina al ácido fusídico, y se encontró que la mupirocina era el antibiótico tópico más problemático para las afecciones mencionadas. ^{[ 28 ]}

Algunas bacterias también muestran resistencia de tipo 'FusB', que se ha encontrado como la más prevalente en Staphylococcus spp. en muchos aislados clínicos. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} Este mecanismo de resistencia está mediado por los genes fusB, fusC y fusD que se encuentran principalmente en plásmidos, ^{[ 32 ]} pero también se han encontrado en el ADN cromosómico. ^{[ 33 ]} El producto de los genes de resistencia de tipo fusB es una proteína citoplasmática de 213 residuos que interactúa en una proporción 1:1 con EF-G. Las proteínas de tipo FusB se unen en una región distinta del ácido fusídico para inducir un cambio conformacional que resulta en la liberación de EF-G del ribosoma, permitiendo que el factor de elongación participe en otra ronda de translocación ribosomal. ^{[ 34 ]}

El ácido fusídico no debe utilizarse con antibióticos quinolónicos , ya que presenta una interacción antagónica. Si bien la práctica clínica durante la última década ha respaldado la combinación de ácido fusídico y rifampicina , un ensayo clínico reciente demostró que existe una interacción antagónica cuando se combinan ambos antibióticos. ^{[ 35 ]}

El 8 de agosto de 2008, se informó que la Junta Irlandesa de Medicamentos estaba investigando la muerte de un hombre irlandés de 59 años que desarrolló rabdomiólisis después de combinar atorvastatina y ácido fusídico, y tres casos similares. ^{[ 36 ]} En agosto de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido emitió una Actualización de Seguridad de Medicamentos advirtiendo que " el ácido fusídico sistémico (Fucidin) no debe administrarse con estatinas debido al riesgo de rabdomiólisis grave y potencialmente mortal". ^{[ 37 ]}

En Estados Unidos se está desarrollando una monoterapia administrada por vía oral con una dosis de carga alta. ^{[ 20 ]}

Un régimen de dosificación oral diferente, basado en el perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK-PD) del compuesto, se encuentra en desarrollo clínico en los EE. UU. ^{[ 20 ]} como Taksta . ^{[ 39 ]}

El ácido fusídico se está probando para indicaciones más allá de las infecciones cutáneas. Existen evidencias de casos de uso compasivo que sugieren que el ácido fusídico puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes con osteomielitis crónica relacionada con prótesis articulares . ^{[ 40 ]}

Se ha secuenciado y analizado la maquinaria biosintética de Fusidium coccineum (también conocido como Acremonium fusidioides ). El (3S)-2,3-oxidoescualeno y el fusidano son dos intermediarios. ^{[ 41 ] [ 42 ]}