amenorrea hipotalámica funcional

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) puede tener consecuencias a corto y largo plazo en el desarrollo reproductivo y la fertilidad de la paciente. La anovulación y la amenorrea son características de la AHF. ^{[ 3 ]} Si el hipoestrogenismo y la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-ovárico (HPO) ocurren durante la pubertad, se produce amenorrea primaria. ^{[ 4 ]} Si la alteración ocurre después de la pubertad, se produce amenorrea secundaria , que es más común. ^{[ 4 ]}

En el examen físico, la amenorrea hipotalámica funcional (AHF) se presenta con retraso en el desarrollo, con pacientes que se detienen en las características sexuales secundarias y terciarias de la etapa puberal antes de desarrollar la AHF. ^{[ 4 ]} La gravedad de los síntomas depende de la duración y la gravedad del hipoestrogenismo . ^{[ 4 ]}

En adolescentes, la alopecia androgénica femenina (AAF) se manifiesta con menarquia tardía y desarrollo inespecífico de las etapas puberales , así como con subdesarrollo de las características sexuales secundarias y terciarias . ^{[ 3 ]} En mujeres adultas, la AAF puede provocar cambios atróficos, como falta de moco cervical , adelgazamiento del epitelio vaginal y atrofia del músculo uterino (hipoplasia), lo que puede causar relaciones sexuales dolorosas (dispareunia). ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Debido a que la anovulación es una característica distintiva, las pacientes a menudo sufren de infertilidad . Al diagnosticar a personas con amenorrea hipotalámica funcional (AHF), es importante tener en cuenta los trastornos menstruales previos. ^{[ 16 ]} Las pacientes con antecedentes de AHF, o que actualmente la padecen, y que quedan embarazadas requieren cuidados y seguimiento adicionales durante el embarazo para evitar el aumento de los riesgos de aumento de peso insuficiente, restricción del crecimiento fetal intrauterino , aborto espontáneo y/o parto prematuro . ^{[ 3 ]}

La disminución de la masa de tejido graso y los desequilibrios entre el peso corporal, la masa de tejido graso y la masa corporal magra se han relacionado con una reducción de la DMO en pacientes con FHA; sin embargo, no siempre se ha encontrado que la resistencia ósea absoluta se vea afectada. ^{[ 3 ]} La mayoría de las personas alcanzan su masa ósea máxima (PBM) alrededor de los 30 años de edad; sin embargo, el 40-50% de esa masa se forma durante la pubertad. ^{[ 3 ]} Cuando la FHA ocurre en la adolescencia, la incapacidad para alcanzar la PBM se convierte en una preocupación principal, ya que el 40-60% de los factores que contribuyen a la PBM son de influencia hormonal y nutricional. ^{[ 3 ]} Los estrógenos , los andrógenos , la GH y el IGF-1 son los principales determinantes de la formación de la PBM . ^{[ 3 ]} En las mujeres, los estrógenos son el componente principal en la formación ósea adecuada . ^{[ 3 ]} Mediante la estimulación de factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), la proteína morfogenética ósea 6 (6-BMP-6) e IGF-1 y la inhibición del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), el estrógeno tiende a suprimir la resorción ósea y activar las unidades de formación y remodelación ósea. ^{[ 3 ]} Debido a que la FHA causa hipoestrogenismo , las mujeres con FHA pueden carecer de densidad ósea apropiada para la edad ^{[ 5 ]} y tener un mayor riesgo de fragilidad esquelética, fracturas por estrés , osteopenia y osteoporosis . ^{[ 3 ]} El perfil de IGF-1 sérico bajo , insulina sérica baja y cortisol sérico alto también contribuye a la baja DMO . ^{[ 8 ]} También se ha descubierto que la adiponectina regula la actividad de los osteoblastos y osteoclastos , posiblemente proporcionando un vínculo entre las concentraciones anormales encontradas en pacientes con FHA con metabolismo óseo alterado. ^{[ 8 ]} Además, las mujeres con FHA pueden tener dietas inadecuadas o desnutrición , lo que conlleva una baja ingesta de calcio y vitamina D , y pueden tener tendencia a hacer ejercicio en exceso, lo que aumenta aún más el riesgo de osteopenia.^{[ 3 ]} Esta dieta inadecuada y la tendencia al ejercicio excesivo, que conducen a una baja densidad ósea, también se observan en el RED-S . ^{[ 17 ]} A diferencia de los hombres diagnosticados con RED-S , las mujeres tienen un mayor riesgo de sufrir las consecuencias de la disminución de la densidad ósea , ya que las mujeres tienen un PBM entre un 25 y un 30 % menor que los hombres. ^{[ 3 ]} Aunque esta disminución de la densidad ósea también se observa en la anorexia nerviosa , la gravedad de la pérdida máxima de densidad ósea es menor en los pacientes con FHA. ^{[ 3 ]}

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en mujeres en países desarrollados, y está bien estudiado que el hipoestrogenismo tiene muchas funciones reguladoras en el sistema cardiovascular . ^{[ 3 ]} El estradiol ( E2 ), una hormona esteroide estrogénica y la principal hormona sexual femenina , tiene un efecto cardioprotector. ^{[ 3 ]} Por lo tanto, el hipoestrogenismo causado por FHA causa un deterioro significativo en la función endotelial y vascular , la bioactividad del NO , la función autonómica, el sistema renina-angiotensina y los perfiles lipídicos. ^{[ 3 ] [ 13 ]} Se ha planteado la hipótesis de que la hipoestrogenemia premenopáusica causada por la disrupción ovárica, incluida la inducida por FHA, aumenta el riesgo de adquisición prematura y desarrollo acelerado de aterosclerosis en estas pacientes. ^{[ 10 ]} En mujeres hipoestrogénicas con FHA, las mediciones de la dilatación mediada por flujo (FMD) indican que los efectos positivos sobre la función endotelial que normalmente confiere el ejercicio no se producen, sino que posiblemente se revierten. ^{[ 10 ]} Se ha sugerido que la deficiencia de estrógenos a largo plazo puede alterar la estructura y la capacidad de respuesta vascular, ya que se ha demostrado una respuesta deficiente al NO exógeno por parte del músculo liso arterial en pacientes con FHA. ^{[ 10 ]}

Aunque el hipoestrogenismo es la principal causa de deterioro de la salud cardiovascular en la amenorrea hipotalámica funcional (AHF), los pacientes también sufren alteraciones metabólicas y un balance energético negativo general que aumenta aún más el riesgo de ECV . ^{[ 3 ]} Las mujeres con AHF causada por factores inducidos por el ejercicio tienden a tener un perfil lipídico más elevado . ^{[ 18 ]} Como se espera de la presencia de niveles elevados de superóxidos y disminución de la biodisponibilidad de NO en mujeres con AHF, se ha encontrado que el LDLc está ligeramente elevado en reposo en estas mujeres, y es más susceptible a la oxidación después del ejercicio intenso; estos niveles se relacionan inversamente con la FMD de la arteria braquial en la misma población. ^{[ 10 ]} Si bien no se sabe si la disfunción endotelial reportada es causada por la oxidación del LDLc en estas mujeres, la relación positiva entre el LDLc y el riesgo de aterosclerosis está bien documentada. ^{[ 10 ]}

Se ha estudiado la relación entre la FHA y la diabetes mellitus , ^{[ 3 ]} observándose que las mujeres con FHA y diabetes mellitus presentan un mayor riesgo de ECV que las mujeres con solo diabetes mellitus . ^{[ 13 ]} Los estudios indican que la pérdida de estrógenos endógenos debido a la supresión hipotalámica puede empeorar una hiperglucemia preexistente , antagonizando aún más la liberación de NO mediada por estrógenos y aumentando el riesgo de disfunción vascular en pacientes con FHA y diabetes mellitus . ^{[ 10 ] [ 13 ]}

Los altos niveles de cortisol causados ​​por la amenorrea hipotalámica funcional (AHF) se observan no solo en los tejidos periféricos, sino también en el líquido cefalorraquídeo (LCR), donde se encuentra libre y, por lo tanto, es más biodisponible. ^{[ 5 ]} La AHF acelera la aparición de síndromes de envejecimiento, como la osteoporosis y la atrofia vaginal . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Debido a los altos niveles de cortisol en el LCR , se sugiere que el estrés crónico que causa la AHF puede alterar no solo los patrones de secreción endocrinológica , sino también los patrones de secreción neurológica. Esta alteración puede afectar la salud cerebral y puede conducir a un mayor riesgo de síndromes de envejecimiento neurológico, como la demencia y la enfermedad de Alzheimer (EA). ^{[ 5 ]}

Los bajos niveles de estrógeno observados en la FHA también pueden contribuir al aumento del riesgo neurodegenerativo . ^{[ 5 ]} La microglía son las principales células inmunitarias del sistema nervioso central (SNC) y protegen el cerebro. El estrógeno es un regulador importante de la microglía y limita la inflamación que se produce cuando el cerebro está estresado (por ejemplo, debido a bacterias, virus, hipoxia ). ^{[ 5 ]} En la FHA, la falta de niveles adecuados de estrógeno , combinada con el estrés crónico que causa la FHA, promueve un estado neuroinflamatorio que puede causar deterioro en la formación de neuronas y la supervivencia de las células madre neuronales, y promover enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 5 ]} Sin embargo, se necesita más investigación para encontrar un vínculo directo entre la FHA y sus efectos a largo plazo en la salud neurológica.

Si bien se sabe que la salud mental y sexual está relacionada con los niveles de estrógeno en las mujeres, existen estudios limitados sobre la FHA y la salud mental y sexual. ^{[ 3 ]} Se han encontrado vínculos con las fluctuaciones de serotonina , dopamina y alopregnanolona en mujeres con FHA. ^{[ 3 ]} Se ha encontrado que las concentraciones de grelina están vinculadas a niveles más altos de conductas alimentarias desordenadas en pacientes con FHA, en comparación con controles tanto ejercitados como sedentarios. ^{[ 8 ]} El grado de conductas alimentarias desordenadas y restrictivas se ha asociado positivamente con las concentraciones de PYY en mujeres con anorexia nerviosa , y el PYY en ayunas se ha vinculado con un impulso por la delgadez en mujeres que hacen ejercicio. ^{[ 8 ]} Esto sugiere que el aumento de PYY puede disminuir el impulso de aumentar la ingesta de energía que ocurre típicamente cuando los niveles de grelina están elevados: es esta desregulación la que puede causar directamente el fenotipo psicopatológico que aumenta la susceptibilidad a desarrollar energía negativa crónica a través de patrones alimentarios restrictivos. ^{[ 8 ]} El aumento de la liberación de cortisol causado por FHA puede contribuir a fluctuaciones del estado de ánimo, dificultad para afrontar eventos y estrés comunes de la vida y trastornos de la alimentación, ^{[ 3 ]} ya que los niveles de cortisol sérico se correlacionan con la Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión (HAM-D) y la Ansiedad (HAM-A). ^{[ 19 ]} El bienestar psicológico puede verse alterado en respuesta a la baja disponibilidad de energía (LEA), pero la LEA también puede prevenir problemas psicológicos. ^{[ 20 ]} Se ha sugerido que un mayor impulso por la delgadez puede servir como un indicador de LEA; se ha informado de un mayor impulso por la delgadez en mujeres amenorreicas que en mujeres eumenorreicas. ^{[ 20 ]} Los estudios han mostrado similitudes entre las mujeres afectadas por FHA y las mujeres afectadas por anorexia nerviosa , incluyendo una tendencia a la depresión , tendencias bulímicas, problemas de restricción cognitiva con la madurez y la seguridad social, introversión , incapacidad para manejar el estrés y una obsesión con la dieta y el peso. ^{[ 20 ] [ 3 ]}

Las mujeres con FHA tienden a tener más problemas sexuales, lo que contribuye a los problemas de salud mental y desequilibrios hormonales asociados con FHA. ^{[ 3 ] [ 14 ]} Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar los efectos de FHA en la salud sexual. ^{[ 3 ]}

El estrés psicosocial, emocional o mental excesivo o intenso puede provocar disfunción hipotalámica. ^{[ 7 ]} En los adolescentes, esto se denomina "crisis adolescente" y puede ocurrir durante o después de la pubertad. Esta crisis puede causar que los adultos jóvenes desarrollen trastornos de conducta o de la alimentación (mencionados más adelante) y, si es lo suficientemente grave y prolongada, puede provocar las irregularidades menstruales observadas en la amenorrea hipotalámica funcional (AHF). ^{[ 7 ]}

Cuando el cuerpo está estresado, se activa el eje simpático suprarrenal-medular (SAM), seguido del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) . ^{[ 12 ]} Estos eventos suprimen el eje HPO , porque la hormona liberadora de corticotropina (CRH) liberada por el eje HPA inhibe la secreción de GnRH por el hipotálamo . ^{[ 12 ]} La CRH también estimula la secreción de beta(β)-endorfinas , que suprime la liberación de GnRH y dopamina . ^{[ 7 ]} La inhibición de la dopamina permite un aumento en la secreción y concentración de prolactina ( hiperprolactinemia ), lo que lleva a la inhibición de LH , y a su vez lleva a la anovulación . ^{[ 7 ]} La inhibición del eje HPO también resulta en la inhibición del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo (HPT) y una disminución de las hormonas tiroideas , en un intento de minimizar el agotamiento de energía. ^{[ 4 ]} Esto permite que el cuerpo se centre en la supervivencia, en lugar de la reproducción. ^{[ 12 ]}

Las altas concentraciones de dopamina y las bajas concentraciones de prolactina (y serotonina ) también pueden causar FHA. ^{[ 4 ]} Las mujeres con estos niveles suelen tener mayores niveles de agresividad, mayores niveles de testosterona y menores niveles de estrógeno . ^{[ 4 ] [ 6 ]}

La AHF puede afectar a mujeres con bajo peso, peso normal o sobrepeso. ^{[ 4 ] [ 12 ]} Los factores de riesgo para adolescentes y mujeres jóvenes generalmente incluyen trastornos de la alimentación, como la anorexia nerviosa o la bulimia nerviosa . ^{[ 4 ]} Incluso en pacientes con peso normal, es importante vigilar la presentación de síntomas de anorexia tanto en exámenes físicos como de laboratorio; esto es especialmente cierto cuando se informan encuentros recientes con estrés emocional y conflictos. ^{[ 1 ]} La pérdida de peso en el contexto de una enfermedad sistémica también puede causar AHF, especialmente en presencia de narcóticos . ^{[ 1 ]} Se sabe que estos inhiben las pulsaciones de GnRH y cierran el eje hipotálamo-hipófisis-ovárico y, por lo tanto, se deben considerar los efectos de los narcóticos en la salud reproductiva para las mujeres en edad reproductiva. El riesgo de AHF debido a factores relacionados con el peso aumenta a través de una serie de cuatro comportamientos: 1) dieta estética; 2) dieta debido a ideales obsesivos sobre la dieta y/o el peso; 3) supresión del apetito, ya sea por fármacos o por sí misma; 4) trastorno alimentario, generalmente anorexia nerviosa . ^{[ 4 ]} Los pacientes afectados por trastornos alimentarios tienen sistemas hipotalámico-hipofisarios hiperactivos, lo que provoca una mayor liberación de cortisol y concentraciones elevadas de β-endorfina . ^{[ 4 ]} La hiperactivación del sistema hipotalámico-hipofisario parece manifestarse a través de una mayor secreción de CRH y beta-endorfina por el sistema nervioso central, ambas pueden alterar la pulsatilidad de GnRH . ^{[ 4 ]} La secreción de LH puede volver a niveles prepuberales, lo que probablemente se deba a una disminución de la secreción de GnRH . ^{[ 11 ]} Si bien el aumento de peso puede restaurar los patrones de secreción de LH y GnRH , hasta el 50% puede permanecer anovulatorio ; ^{[ 11 ]} los pacientes con anorexia nerviosa tienen una disminución adicional de las hormonas tiroideas . ^{[ 4 ]} Una razón de la hipercortisolemia en estos pacientes es el esfuerzo por mantener la euglucemia en un estado de baja disponibilidad de energía (EA), que funciona en conjunto con la GH . ^{[ 8 ]}La movilización de las reservas lipídicas se ha evidenciado por la relación inversa entre los niveles de cortisol y la masa libre de grasa (MLG) : se ha observado que los pacientes con AN con los IMC , MLG y niveles de glucosa en ayunas más bajos presentan los niveles más altos de cortisol . ^{[ 8 ]}

Tanto la pérdida como el aumento de peso significativos pueden causar HAF a través de la insulina . ^{[ 12 ]} La pérdida de peso significativa, como en los trastornos alimentarios y la desnutrición crónica , se caracteriza por niveles bajos de insulina . El aumento de peso significativo puede conducir a la obesidad y la resistencia a la insulina , que imita los niveles bajos de insulina a través de la hipoinsulinemia funcional . ^{[ 12 ]} Dado que la insulina ayuda a regular el eje HPO , estos niveles bajos, o funcionalmente bajos, de insulina pueden causar HAF, ya que los modelos de ratones sugieren que los niveles bajos de insulina disminuyen los niveles de LH circulante . ^{[ 12 ]}

Otros compuestos también pueden influir en la aparición de la amenorrea hipotalámica funcional (AHF) inducida por el peso. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-21), una hormona derivada del hígado, se regula positivamente en respuesta a la inanición y se ha relacionado con la amenorrea inducida por la inanición en ratones a través de sus efectos negativos sobre la señalización hipotalámica. ^{[ 12 ]} Los ratones transgénicos para FGF-21 son anovulatorios, y los picos de LH solo pueden inducirse con la administración de GnRH . ^{[ 12 ]} Estos ratones también muestran una expresión reducida del gen Kiss -1 en los núcleos periventriculares anteroventrales del hipotálamo. Se sabe que el producto de este gen, la kisspeptina , es un estimulador dominante de la secreción de GnRH . ^{[ 12 ]} También se ha encontrado una correlación entre pacientes anoréxicos y niveles reducidos de testosterona total y libre promedio , lo que no se ha demostrado de forma consistente en pacientes no anoréxicos con AHF. ^{[ 14 ]}

Los factores relacionados con el ejercicio generalmente afectan a los atletas que participan en deportes que requieren entrenamiento intensivo y un bajo peso corporal, causando una deficiencia energética neta. ^{[ 4 ] [ 6 ]} La FHA debida al ejercicio excesivo se ha definido como una ausencia de menstruación de al menos 6 meses en mujeres sanas que no padecen enfermedades crónicas graves y que hacen ejercicio ocho o más horas por semana. ^{[ 6 ]} En comparación con las mujeres que no hacen ejercicio, cuya tasa de amenorrea es del 2-5%, la tasa de amenorrea en atletas competitivas y recreativas oscila entre el 2 y el 46%; también es común que las mujeres con trabajos muy activos que no realizan ejercicio también tengan disfunción menstrual. ^{[ 10 ]} La FHA en atletas femeninas suele formar parte de la tríada de la atleta femenina , que ha sido renombrada como deficiencia energética relativa en el deporte (RED-S) , ya que la tríada también se observa en hombres, con el hipogonadismo hipogonadotrópico reemplazando el componente FHA. ^{[ 17 ]} Los efectos proyectados del RED-S en el rendimiento incluyen disminuciones en el rendimiento de resistencia, fuerza muscular, respuesta al entrenamiento, coordinación, concentración y reservas de glucógeno , y aumentos en la irritabilidad, deterioro del juicio y riesgo de depresión y lesiones. ^{[ 20 ]} El FHA se encuentra en 5 a 25% de las atletas femeninas, dependiendo del deporte y nivel de competición, con una mayor prevalencia en deportes en los que un bajo peso corporal es favorable. ^{[ 12 ]} Hasta el 69% de las atletas femeninas que practican estos deportes (por ejemplo, corredoras de larga distancia, gimnastas, bailarinas de ballet, nadadoras) pueden verse afectadas por el FHA, ya que los trastornos alimentarios también suelen ser un componente. ^{[ 4 ]}

Se sabe que el ejercicio por sí solo hiperactiva el eje HPA , pero el hecho de que la pulsatilidad de LH se altere en atletas femeninas amenorreicas indica el papel del balance energético negativo, más que la intensidad del ejercicio per se, en las irregularidades menstruales. ^{[ 11 ]} Cuando se mantiene el balance energético, el ejercicio por sí solo no se ha indicado como un factor que conduce a la disfunción menstrual; sin embargo, las alteraciones son comunes en mujeres que hacen ejercicio con peso estable sin deficiencia calórica extrema que experimentan un balance energético negativo debido a un alto gasto energético. ^{[ 10 ]} Este balance energético negativo, a su vez, causa tanto un estado de hipometabolismo como alteraciones hormonales y metabólicas. ^{[ 10 ]} La predisposición genética, el estrés psicológico y la hipoleptinemia causada por una baja FFM pueden, en algunos casos, combinarse con el estado energético negativo para inhibir la generación hipotalámica de pulsos de GnRH necesarios para un ciclo menstrual regular, causando así hipoestrogenismo . ^{[ 10 ]} Además, en atletas con FHA inducida por el ejercicio, se han encontrado asociaciones específicas entre el hipercortisolismo y la disminución de la pulsatilidad de LH . ^{[ 8 ]} En atletas de resistencia con estado menstrual variable, se ha encontrado que el número de menstruaciones en los últimos 12 meses está asociado negativamente con la secreción diurna de cortisol. ^{[ 8 ]} También es posible que factores como la intensidad y la duración del ejercicio, así como la disciplina atlética, tengan efectos diferentes sobre la pulsatilidad de GnRH ; esto puede ser especialmente relevante para las mujeres que participan en deportes que enfatizan la fuerza sobre la delgadez. ^{[ 6 ]} Sin embargo, el ejercicio excesivo puede causar FHA en pacientes con peso normal que no presentan resultados anormales en las pruebas de laboratorio metabólicas o gonadotrópicas. En estos casos, las píldoras anticonceptivas hormonales combinadas no abordarán la causa principal de la cesación menstrual: la inhibición del eje HPO debido al ejercicio excesivo. Por lo tanto, se deben buscar modificaciones conductuales. ^{[ 1 ]}

Aunque la hipoestrogenemia se ha relacionado con un aumento de los marcadores inflamatorios en mujeres posmenopáusicas, esta correlación no parece contribuir a la disfunción endotelial en pacientes con amenorrea asociada al ejercicio (AAE). ^{[ 10 ]} Las posibles causas de esta disociación son los conocidos efectos antiinflamatorios del entrenamiento físico y la restricción calórica moderada a través del aumento de la producción de glucocorticoides y grelina , entre otros factores. ^{[ 10 ]} Si bien el papel del estado ovulatorio en estas adaptaciones cardiovasculares no está claro, se ha observado que un balance energético negativo moderado aumenta el tono vagal, lo que reduce la frecuencia cardíaca en reposo y la presión arterial sistólica en animales. ^{[ 10 ]}

Ya sea por cirugía o menopausia, se ha demostrado que la deficiencia de estrógenos también aumenta la lipoproteína de baja densidad (LDLc) y disminuye la lipoproteína de alta densidad (HDLc) en mujeres, mientras que se ha observado que los estrógenos endógenos , el entrenamiento físico y la restricción calórica sin desnutrición producen el efecto contrario en controles eumenorreicos. ^{[ 10 ]} En una posición interesante entre estas dos alternativas, las elevaciones del colesterol total , LDLc , apolipoproteína B y triglicéridos son comunes en mujeres con EAA. Al mismo tiempo, es probable que esta población también muestre el aumento característico de HDLc que se espera como resultado del entrenamiento físico y la restricción calórica. ^{[ 10 ]} Sin embargo, a pesar de estos aumentos, las concentraciones no superan los límites tradicionalmente recomendados para el control del colesterol . Actualmente, se desconoce si los efectos positivos de HDLc pueden contrarrestar los efectos de LDLc elevado en esta población. ^{[ 10 ]} Otra yuxtaposición se encuentra en el hecho de que, en lugar de mejorar la DMO , como se espera con el ejercicio, los pacientes con EAA suelen presentar osteopenia . ^{[ 3 ]} Si el ejercicio contribuye a un balance energético negativo, ya sea por exceso de actividad o ingesta calórica inadecuada, las fracturas por estrés y esqueléticas, así como la pérdida ósea prematura, se convierten en un riesgo significativo. ^{[ 3 ]}

Algunos estudios sugieren que las atletas femeninas con amenorrea hipotalámica funcional (AHF) también pueden verse afectadas por hiperandrogenismo además de hipoestrogenismo , y es el hiperandrogenismo (como se observa en el síndrome de ovario poliquístico ) el que causa la irregularidad menstrual, en lugar de la baja disponibilidad crónica de energía y los bajos niveles de estrógeno . ^{[ 6 ]} Si bien esta población también puede sufrir de glucosa en ayunas y presión arterial más elevadas, se han observado menos fracturas por estrés y mayores DMO en pacientes cuya AHF puede deberse a hiperandrogenemia . ^{[ 6 ]} Sin embargo, aunque se necesitan más estudios y análisis en esta área, estos hallazgos pueden implicar que las proporciones de LH/FSH podrían usarse como un futuro biomarcador de la salud metabólica y esquelética en atletas femeninas amenorreicas. ^{[ 6 ]}

El hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (IHH), también conocido como deficiencia congénita de GnRH , tiene una base genética conocida. Esta enfermedad heterogénea es causada por defectos en la secreción de GnRH de la hipófisis o el efecto de GnRH en la hipófisis. ^{[ 22 ]} Los loci implicados codifican proteínas necesarias para la secreción, acción y desarrollo neuronal adecuados de GnRH . La expresividad variable del trastorno, probablemente resultante de modificaciones epigenéticas y/o múltiples defectos genéticos, ha llevado a la hipótesis de que las mutaciones involucradas en IHH causan un mayor riesgo de la deficiencia funcional de GnRH observada en pacientes con FHA. ^{[ 22 ]} Se ha demostrado que las mutaciones heterocigotas en los loci implicados en IHH están presentes en pacientes con FHA a una tasa más alta que los controles eumenorreicos. ^{[ 22 ]} Los genes implicados incluyeron los siguientes: FGFR1 , que está involucrado en la especificación, destino, migración y supervivencia de las neuronas secretoras de GnRH ; PROKR2 y KAL1 , que permiten la migración de neuronas secretoras de GnRH ; y GNRHR , que codifica el receptor hipofisario activado por GnRH1 . ^{[ 22 ]} Las mutaciones en PROKR2 o FGFR1 pueden causar disfunción mecanicista de las vías de GnRH , ya sea disminuyendo el número de células secretoras de GnRH que pueden migrar al hipotálamo durante el desarrollo, inhibiendo la maduración de estas células durante la madurez o interrumpiendo la secreción de GnRH en la edad adulta. ^{[ 22 ]} Se ha demostrado que los pacientes con FHA portadores de estas mutaciones pueden reanudar la menstruación regular, lo que refuerza aún más que, si bien los defectos genéticos pueden predisponer a una persona a la afección, los factores ambientales juegan un papel fundamental en la manifestación de la enfermedad. ^{[ 22 ]} Es posible que la heterocigosidad en estos loci no sea suficiente para causar IHH , pero disminuya el umbral para la inhibición de HPO debido a factores ambientales como la pérdida de peso, el estrés y el ejercicio excesivo. ^{[ 22 ]}Funcionalmente hablando, portar estas mutaciones podría conferir una ventaja selectiva en condiciones de hambruna, y no es raro que los alelos se hereden de padres asintomáticos tanto en manifestaciones recesivas heterocigotas como homocigotas de IHH . ^{[ 22 ]}

La FHA resulta de una reducción funcional o alteración en la liberación de GnRH debido a un balance energético negativo crónico, metabolismo, composición corporal y estrés; estos factores de riesgo se vuelven relevantes en casos de estrés emocional, ejercicio excesivo y privación de nutrientes. ^{[ 11 ] [ 3 ] [ 9 ]} Las señales metabólicas, incluido un aumento en el peso corporal, son influyentes en el inicio de la liberación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo durante la pubertad; este evento permite que la hipófisis comience a producir y liberar pulsos de LH . ^{[ 1 ]} La foliculogénesis completa no puede ocurrir si el impulso inicial de GnRH está alterado, y esto puede ser causado por una reducción de leptina por pérdida de grasa corporal debido a privación nutricional, ejercicio excesivo en el que las calorías quemadas son más que las consumidas y estados de hipercortisolismo debido a presiones actitudinales o ambientales que inducen estrés. ^{[ 1 ]} Específicamente, esto subyace por qué el hipotálamo es necesariamente sensible a estímulos internos y externos en su regulación de la menstruación. La sincronización completa del eje HPO es necesaria para la ovulación y la reproducción a fin de asegurar la liberación pulsátil de GnRH . ^{[ 11 ]} Sin esta liberación pulsátil, los niveles reducidos de gonadotropinas LH y FSH son insuficientes para mantener la foliculogénesis completa y la función ovulatoria ovárica, lo que resulta en un hipoestrogenismo profundo . ^{[ 3 ] [ 9 ]}

Además, los factores de estrés externos activan el eje HPA ; el aumento de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) produce un aumento de la secreción de ACTH por la hipófisis y, por lo tanto, un aumento de la secreción de cortisol por las glándulas suprarrenales . ^{[ 3 ]} La CRH , un regulador del eje HPA y HPO , puede ser estimulada para su liberación por el sistema nervioso central en estados de estrés físico o mental que acompañan a los factores del estilo de vida que contribuyen a la amenorrea. ^{[ 3 ]} Como resultado, la ACTH se libera de la hipófisis, junto con otros péptidos relacionados con la proopiomelanocortina, como la beta-endorfina y la hormona β-lipotrópica. ^{[ 3 ]} Es posible que los niveles elevados de grelina en poblaciones amenorreicas sensibilicen la corteza suprarrenal a la ACTH y, por lo tanto, estén asociados tanto con la liberación hipotalámica de CRH como con la frecuencia de los picos de cortisol. ^{[ 8 ]} Los glucocorticosteroides generalmente se asocian con la inhibición de GnRH , lo que refuerza la hipótesis de amenorrea inducida por estrés en algunos pacientes. ^{[ 3 ]} Al estimular la beta-endorfina , un péptido endógeno hipotalámico e hipofisario, CRH puede alterar indirectamente la función de LH al actuar río arriba en GnRH . ^{[ 3 ]} Una combinación de este factor, junto con la inhibición directa de GnRH causada por CRH elevado , puede sugerir una relación entre la incidencia de FHA relacionada con el estrés y el ejercicio y la actividad opioidergica. ^{[ 3 ]} Se ha encontrado que los pacientes con FHA tienen niveles plasmáticos medios de cortisol de 24 horas más altos , así como niveles aumentados de cortisol libre cerebroespinal y urinario; el cortisol tiene efectos negativos sobre la reproducción a nivel del hipotálamo, la hipófisis y el útero. ^{[ 15 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 9 ]} El aumento de glucocorticoides inhibe la liberación de GnRH y gonadotropinas y contribuye a la fisiopatología de la FHA relacionada con el estrés. ^{[ 3] [ 5 ] [ 12 ]} Actualmente se desconoce si la recuperación deANo FHA resulta en la restauración de los niveles normales decortisol, ya que no se ha definido una fuerte tendencia hacia la normalización asociada con aumentos enel IMCo cambios en la composición corporal. ^{[ 8 ]} No es insignificante la necesidad de activación prolongadade HPAen la capacidad de esta vía para alterar el control hipotalámico y/o pituitario de la función ovulatoria, ya que las fluctuaciones leves en estas hormonas no parecen causar disfunción. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, la función reproductiva puede alterarse a través del estrés psicológico o fisiológico a través deleje HPAdebido a los efectos moduladores que esta vía tiene sobre eleje HPO: su activación, que puede ocurrir en estados de baja disponibilidad de energía (LEA) como una respuesta adaptativa al estrés físico, nutricional o emocional extremo, causa la liberación deCRH; a su vez, esto conduce a la inhibición de lade GnRHdirectamente a nivel del hipotálamo y por lo tanto impide la inhibición multinivel deleje HPO. ^{[ 8 ] [ 12 ]} Eleje hipotálamo-hipófisis-tiroidestambién se altera en la FHA;de TSHson bajos a normales y hay un aumento dela triyodotironinay un nivel bajo detriyodotironina. ^{[ 3 ]} El gasto energético relativo (GER) también está estrechamente relacionado conT₃, como lo demuestra una correlación entre la ingesta de macronutrientes, el GER yde hormonas tiroideas. ^{[ 8 ]} Se ha encontrado quecon ANque recuperan peso pueden restaurarT₃y GER independientemente de los cambios en la FFM. ^{[ 8 ]}

Otros cambios hormonales en FHA incluyen niveles aumentados de hormona de crecimiento (GH) sérica nocturna, niveles disminuidos de prolactina de 24 horas , insulina sérica baja e IGF-1 , y sensibilidad aumentada a la insulina . ^{[ 3 ]} Se ha encontrado que la GH es sistémicamente más alta en AN y FHA inducida por ejercicio, y las mujeres que tienen el FFM y el índice de masa corporal (IMC) más bajos muestran los niveles más altos de GH circulante ^{[ 3 ] [ 8 ]} El resultado es resistencia periférica a la GH , y esto subyace a la reducción en la síntesis hepática de IGF-1 observada en muchas de estas pacientes. ^{[ 8 ]} La GH también puede modular la reproducción a nivel de la hipófisis y los ovarios al alterar la secreción de LH/FSH, así como la producción de estradiol y progesterona . ^{[ 8 ]} Algunos estudios sugieren que la GH es necesaria para la maduración y supervivencia de los folículos dominantes y los cuerpos lúteos . ^{[ 8 ]} Es probable que el aumento de la sensibilidad a la insulina sea común en muchos pacientes con FHA, porque un estado de EA crónicamente baja incentiva una alta secreción de GH para mantener la euglucemia; por lo tanto, la euglucemia puede mantenerse en pacientes con FHA a pesar de los bajos niveles de IGF-1 . ^{[ 8 ]}

Los complejos mecanismos de la FHA no están claros, aunque se sabe que muchas señales neuromoduladoras están involucradas en la regulación de la secreción pulsátil de GnRH . ^{[ 3 ]} Algunas sustancias notables incluyen kisspeptina , neuropéptido Y (NPY) , grelina , péptido YY (PYY), leptina , adiponectina , CRH , β-endorfina y alopregnanolona . ^{[ 3 ]} La kisspeptina y su receptor acoplado a proteína G , GPR54, activan el eje HPO para estimular directamente la secreción de GnRH desde el hipotálamo. ^{[ 3 ]} El NPY regula el balance energético y afecta el comportamiento alimentario y el apetito. ^{[ 3 ]} Si los niveles de estradiol (E2) son suficientes, el NPY induce la secreción de GnRH . ^{[ 3 ]} Se ha encontrado que las mujeres amenorrea tienen niveles séricos de NPY más bajos que los controles. Por lo tanto, en estos sujetos hipoestrogénicos, las concentraciones disminuidas de este péptido pueden contribuir a la alteración observada de la liberación de GnRH . ^{[ 3 ]} La grelina estimula el apetito e inhibe el eje HPO , y se encuentra elevada en pacientes con FHA. ^{[ 3 ]} A pesar de esto, muchos pacientes con FHA muestran comportamientos que resultan en una baja ingesta de energía y, por lo tanto, pérdida de peso. ^{[ 8 ]} Se puede señalar además que esta tendencia también puede observarse en menor medida en mujeres ovulatorias que están en balance energético negativo debido a estrategias impuestas de dieta y ejercicio. ^{[ 8 ]} Alternativamente, el PYY se une a las neuronas hipotalámicas para disminuir tanto la ingesta de energía como el peso corporal. ^{[ 8 ]} Se ha sugerido que los efectos anorexigénicos del PYY pueden ocultar los efectos orexigénicos anticipados del aumento de los niveles de grelina en pacientes con FHA que hacen ejercicio y son anoréxicos . La combinación de estos factores podría ayudar a explicar por qué las poblaciones cuyas afecciones se han desencadenado por bajo peso o exceso de ejercicio no solo son más propensas a presentar niveles elevados de grelina sérica , sino que también suelen presentar conductas alimentarias anormales. ^{[ 8 ]} GrelinaNo solo reduce la utilización de grasas y estimula el apetito, sino que el aumento de grelina está vinculado a alteraciones en la pulsatilidad de GnRH y LH , lo que en última instancia puede inhibir el eje HPO . ^{[ 3 ] [ 8 ]} Su elevación en mujeres con FHA puede explicar la incapacidad de algunas pacientes que han recuperado un peso saludable para volver a tener menstruaciones regulares. ^{[ 3 ]}

Por el contrario, la leptina se reduce en pacientes con FHA y esto puede suprimir la GnRH a través de una vía mediada por kisspeptina . ^{[ 3 ] [ 12 ]} La leptina y la adiponectina son secretadas por los adipocitos y están directamente relacionadas con la FFM, siendo la primera directamente relacionada y la segunda inversamente relacionada. ^{[ 8 ]} La leptina coordina las señales metabólicas y hormonales con la función reproductiva, y se ha demostrado que los niveles disminuidos de leptina disminuyen la frecuencia pulsátil de LH . ^{[ 11 ]} Dado que la leptina principalmente disminuye el comportamiento alimentario, los estados de energía negativa se han relacionado con niveles disminuidos de leptina cuando la masa grasa está en niveles críticamente bajos. ^{[ 11 ]} Por lo tanto, la hipoleptinemia suele ser representativa del balance energético negativo crónico asociado con la AHF, y esta tendencia se mantiene cuando se compara con controles eumenorreicos de la misma edad, peso y grasa corporal ^{[ 3 ] [ 11 ]} Además, el núcleo arcuato del hipotálamo, conocido por su regulación de la ingesta de alimentos, se considera la fuente más concentrada de receptores de leptina y GnRH en el cerebro. ^{[ 11 ]} Si bien los receptores de GnRH en el hipotálamo no contienen receptores para la leptina , se ha demostrado que existe una correlación positiva entre el ARNm del receptor de leptina y las células que expresan kisspeptina , las cuales se sabe que estimulan la liberación de GnRH . ^{[ 11 ]}

Para evaluar la amenorrea hipotalámica funcional (AHF), se debe obtener una historia clínica completa. Se debe preguntar a la paciente sobre la pérdida de peso, el nivel de actividad física, la dieta, los trastornos de la alimentación relacionados con el bajo peso, los factores estresantes significativos, el patrón menstrual, las fracturas óseas y el abuso de sustancias. ^{[ 9 ]} El reconocimiento de que una persona está categorizada por uno o más factores de riesgo para la AHF es un punto vulnerable de discusión para muchas pacientes, y pueden ser necesarias consultas psicológicas para llegar a un diagnóstico adecuado. ^{[ 4 ]} Los médicos deben intentar identificar cualquier crisis emocional reciente u otros factores ambientales estresantes que puedan haber contribuido al cese de la menstruación, ya que una multitud de enfermedades crónicas, incluyendo la ansiedad y la depresión, también pueden conducir a la amenorrea. ^{[ 9 ]} Además, los médicos también deben preguntar sobre trastornos alimentarios y reproductivos en la familia. ^{[ 9 ]} En pacientes que presentan anomalías estructurales que pueden impedir la menstruación regular, todavía es necesario tener en cuenta la historia emocional y el estilo de vida antes de establecer un diagnóstico. Estos pacientes aún pueden presentar patrones de ejercicio excesivo o alimentación restrictiva, lo que demuestra el importante papel de la etiología conductual en el diagnóstico de FHA. ^{[ 1 ]}

Se puede realizar un examen físico completo, que incluye un examen ginecológico externo y bimanual , para evaluar las causas orgánicas de la amenorrea. ^{[ 9 ]} Los síntomas de hipoestrogenismo , cuya gravedad se correlacionará positivamente con la duración del hipoestrogenismo, estarán presentes en pacientes con FHA; estos pueden incluir falta de moco cervical, areola y pezones pálidos, epitelio vaginal y vestibular adelgazado y enrojecido, e hiperplasia uterina , aunque la FHA no se asocia típicamente con sofocos. ^{[ 4 ] [ 9 ]} La FHA puede presentarse con pérdida de peso, bradicardia , extremidades frías y moteadas, y/o coloración amarillenta de la piel. ^{[ 9 ]}

En todos los casos de amenorrea , se debe descartar el embarazo. ^{[ 7 ]} Esto se puede hacer obteniendo los niveles séricos de B-hCG . En casos de sospecha de FHA, las pruebas de laboratorio de detección incluyen un hemograma completo (CBC), electrolitos , glucosa , bicarbonato , nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina , panel hepático y, cuando corresponda, velocidad de sedimentación y/o niveles de proteína C reactiva . ^{[ 9 ]} Las pruebas de función hepática pueden ser anormales en mujeres con restricción energética extrema. ^{[ 9 ]} La evaluación endocrina inicial incluye pruebas para niveles de TSH y T4 libre, prolactina , LH , FSH , estradiol (E2) y hormona antimülleriana (AMH) . ^{[ 9 ]} Las pacientes con FHA pueden presentar una combinación de lo siguiente: concentraciones de FSH que son normales pero más bajas que los niveles de LH , LH baja o normal baja, E2 <50 pg/mL y progesterona <1  ng/mL. ^{[ 6 ]} La LH y la FSH suelen ser normales en pacientes con FHA. ^{[ 9 ]} Ningún valor de E2 por sí solo puede confirmar la FHA, ya que cada uno refleja solo un punto temporal determinado, pero, en individuos cuyo E2 es <20 pg/mL de forma persistente, una respuesta aguda de gonadotropina a la estimulación con GnRH puede distinguir la FHA del hipogonadismo hipogonadotrópico . ^{[ 9 ]} Se espera que la testosterona y la prolactina estén en rangos normales bajos, y las gonadotropinas estarán en un rango inferior al característico del SOP . ^{[ 9 ]} En casos de FHA inducida por estrés, la secreción de cortisol , tanto basal como pulsátil, puede estar alterada: las concentraciones aumentadas son mayores en las primeras horas de la mañana y durante la noche. Sin embargo, estos valores aún pueden estar dentro del rango normal. ^{[ 9 ]} Si el hiperandrogenismo clínico es evidente, también se pueden obtener los niveles de testosterona total y DHEA-S . ^{[ 9 ]}Se deben evaluar los niveles de 17α-hidroxiprogesterona si se sospecha hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía . ^{[ 9 ]}

También se puede realizar una prueba de provocación con progestina para evaluar los niveles de estrógeno y la integridad anatómica del tracto de salida, ya que la baja exposición endometrial al estrógeno o la obstrucción del tracto de salida pueden ser consecuencias de la ausencia de sangrado por deprivación. ^{[ 11 ] [ 9 ] [ 4 ]} También puede proporcionar información sobre el estado estrogénico cuando hay dudas sobre si el diagnóstico debe ser AHF o SOP . ^{[ 9 ]} El sangrado por deprivación después de la prueba de provocación con progestina indica niveles suficientes de E2 para el engrosamiento endometrial , y que la amenorrea es resultado de la anovulación y la deficiencia de progesterona . ^{[ 4 ]} Otros casos específicos pueden justificar otras medidas útiles: por ejemplo, el IGF-1 puede estar indicado en pacientes con AHF y AN , ya que la resistencia a la GH puede revelar una conexión entre el metabolismo óseo y la malnutrición; esta población también puede presentar niveles bajos de DHEA-S , lo que puede contribuir a disminuir activamente los niveles de IGF-1 . ^{[ 9 ]}

Una ecografía transvaginal (ETV) puede utilizarse para descartar cualquier anomalía anatómica del tracto mülleriano que pueda provocar amenorrea primaria . ^{[ 9 ]} Se debe obtener una resonancia magnética cerebral que muestre la silla turca en casos de hipogonadismo hipogonadotrópico inexplicado , o cuando los pacientes presenten síntomas del sistema nervioso central (SNC), como cefaleas intensas o persistentes, vómitos persistentes, alteraciones visuales, sed o micción sin causa aparente. ^{[ 9 ]}

La pérdida ósea se trata mejor corrigiendo la causa subyacente. ^{[ 7 ]} Los pacientes deben someterse a una evaluación de la densidad de la médula ósea mediante una exploración DEXA y comenzar con la suplementación de vitamina D y calcio. ^{[ 7 ]} Si la menstruación no se reanuda después de 6 meses con un ensayo razonable de manejo no farmacológico, la pérdida de masa ósea se convierte en la principal preocupación. ^{[ 4 ]} El uso a corto plazo de estradiol E2 transdérmico con progestina oral cíclica puede utilizarse para el reemplazo de estrógenos . ^{[ 4 ]} Se debe tener cuidado de excluir los riesgos de enfermedad tromboembólica antes de la implementación de la terapia hormonal dado el aumento asociado en el riesgo de tromboembolismo venoso . ^{[ 23 ]} Las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Endocrina sobre Amenorrea Hipotalámica Funcional (AHF) desaconsejan los anticonceptivos orales , los bisfosfonatos , el denosumab , la testosterona y la leptina para la mejora de la densidad de masa ósea en la AHF. ^{[ 9 ]} El número limitado de estudios que evaluaron el efecto de los bisfosfonatos sobre la DMO no proporcionó evidencia significativa de mejoría, y el alcance de los estudios es insuficiente para garantizar la seguridad y la eficacia en pacientes con AHF. ^{[ 9 ]} Si bien el denosumab se ha utilizado para mejorar el riesgo de fractura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis , no se ha estudiado adecuadamente en mujeres premenopáusicas y puede representar un riesgo de exposición fetal inadvertida. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Los anticonceptivos orales para recuperar la menstruación y mejorar la DMO no se sugieren como tratamiento de primera línea, debido a su papel en la supresión de la función ovárica en mujeres que eran eumenorreicas antes del tratamiento ^{[ 9 ]} y porque estos fármacos pueden enmascarar el retorno de la menstruación espontánea mientras continúa la pérdida de masa ósea. ^{[ 9 ] [ 7 ]} Muchos estudios han demostrado que los anticonceptivos orales no confieren una ventaja protectora sobre la DMO ; esto es probable porque las aberraciones neuroendocrinas, las funciones tiroideas y el hipercortisolismo no se corrigen. ^{[ 9 ]} Para pacientes con AN concomitante , los estudios han demostrado que la prescripción de estrógenos no es una forma eficaz de aumentar la DMO , posiblemente debido a factores derivados de un estado extremo de desnutrición y deficiencia de IGF-1 . ^{[ 4 ] [ 14 ]} Dado que se sabe que el uso de anticonceptivos orales disminuye los niveles de andrógenos , esto plantea dudas sobre la eficacia de prescribir anticonceptivos orales a pacientes con FHA que también sufren de hipoandrogenemia junto con AN para evitar una mayor pérdida ósea. ^{[ 14 ]} Si las modificaciones conductuales no tienen éxito, se recomienda el estrógeno transdérmico con progestina oral cíclica, ya que esta combinación no altera la secreción de IGF-1 . ^{[ 4 ]} Los estrógenos también pueden prescribirse caso por caso, dependiendo de los objetivos y expectativas del paciente con respecto a los resultados terapéuticos y los riesgos de una mayor pérdida ósea. ^{[ 11 ] [ 4 ]} Estos fármacos, que pueden incluir estrógeno conjugado , estradiol micronizado y estrógeno transdérmico , pueden estar implicados para prevenir una mayor pérdida ósea y pueden administrarse por vía transdérmica u oral. ^{[ 4 ] [ 11 ]} La hormona paratiroidea recombinante 1-34 (rPTH) puede utilizarse en casos raros de adultos con FHA cuya DMO es extremadamente baja o que presentan retraso en la consolidación de fracturas. ^{[ 20 ]}

Después de una evaluación completa de fertilidad, la primera línea de tratamiento para la infertilidad anovulatoria secundaria a FHA es GnRH exógena pulsátil seguida de terapia con gonadotropinas e inducción de la ovulación cuando GnRH no está disponible. ^{[ 9 ] [ 26 ]} Esta terapia se recomienda para evitar la gestación múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica grave . ^{[ 1 ]} Específicamente en pacientes donde los cambios en la intensidad del ejercicio o las alteraciones en la dieta no restauran la eumenorrea, ^{[ 11 ]} la ovulación se puede inducir con citrato de clomifeno . ^{[ 9 ]} Sin embargo, la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno debe restringirse a pacientes con un IMC ≥18,5  kg/m ² debido a los mayores riesgos asociados con un IMC más bajo , incluyendo pérdida fetal, bebés pequeños para la edad gestacional (PEG), parto prematuro y parto por cesárea . ^{[ 9 ] [ 3 ]} El citrato de clomifeno o el letrozol también pueden usarse para inducir el desarrollo folicular cuando los niveles de estrógeno endógeno son bajos. ^{[ 1 ]} Se ha descubierto que las adolescentes con FHA que presentan una baja respuesta al clomifeno no necesariamente enfrentan un mal pronóstico con respecto a la menstruación o la fertilidad futuras. ^{[ 3 ]} A pesar de un creciente cuerpo de investigación, las terapias con leptina y kisspeptina aún no se recomiendan para tratar la infertilidad. ^{[ 1 ]}

Los pacientes con FHA deben ser evaluados para detectar la presencia de trastornos modificables del Eje I (estado de ánimo) o trastornos modificados del Eje II (personalidad) ^{[ 9 ]} y derivados a la atención psiquiátrica apropiada donde puedan recibir apoyo psicológico, como la TCC . ^{[ 9 ]} Esto es especialmente cierto cuando los trastornos psicológicos (por ejemplo, anorexia nerviosa ) coexisten con la amenorrea a través de conductas asociadas como el ejercicio excesivo y la alimentación restrictiva. ^{[ 9 ]} En muchos de estos casos, la recuperación puede requerir TCC para modificar las actitudes de los pacientes que muestran conductas anormales relacionadas con la dieta, la imagen corporal, el ejercicio y/o el manejo del estrés. ^{[ 4 ]} La TCC puede convertirse en una consideración necesaria para este grupo de pacientes cuando la educación general sobre los riesgos para la salud asociados con FHA a largo plazo no motiva un cambio en la conducta. ^{[ 10 ]} Las modificaciones conductuales que conducen a una reversión de la amenorrea pueden reducir simultáneamente los niveles de cortisol y restaurar la función ovárica. ^{[ 9 ]} También se postula que las aberraciones metabólicas y neuroendocrinas pueden corregirse con modificaciones conductuales. ^{[ 9 ]} Los estudios han demostrado que, en comparación con los grupos de control, los pacientes con FHA que reciben TCC tuvieron una mayor capacidad para restaurar el estado ovulatorio y mejorar los niveles de leptina , TSH y cortisol . ^{[ 9 ]} Por lo tanto, la reducción del estrés mediante TCC puede corregir los defectos metabólicos y neuroendocrinos de la deficiencia energética independientemente del aumento de peso directo. ^{[ 9 ]}