Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ( G6PDD ), también conocida como favismo , es la anemia por deficiencia enzimática más común en todo el mundo. ^{[ 5 ]} Es un error congénito del metabolismo que predispone a la destrucción de los glóbulos rojos . ^{[ 1 ]} La mayoría de las veces, quienes la padecen no presentan síntomas. ^{[ 3 ]} Tras un desencadenante específico, pueden desarrollarse síntomas como piel amarillenta , orina oscura, dificultad para respirar y cansancio. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Las complicaciones pueden incluir anemia e ictericia neonatal . ^{[ 2 ]} Algunas personas nunca presentan síntomas. ^{[ 3 ]}

Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que produce un defecto en la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa . ^{[ 1 ]} La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enzima que protege a los glóbulos rojos , que transportan oxígeno desde los pulmones a los tejidos de todo el cuerpo, de las especies reactivas de oxígeno . Un defecto enzimático produce la destrucción prematura de los glóbulos rojos. Esta destrucción de glóbulos rojos se denomina hemólisis . ^{[ 6 ]} La destrucción de los glóbulos rojos puede desencadenarse por infecciones , ciertos medicamentos, estrés o alimentos como las habas . ^{[ 1 ] [ 3 ]} Dependiendo de la mutación específica , la gravedad de la afección puede variar. ^{[ 2 ]} El diagnóstico se basa en los síntomas y se apoya en análisis de sangre y pruebas genéticas . ^{[ 2 ]}

Las personas afectadas deben evitar los desencadenantes alimentarios, ^{[ 3 ]} especialmente las habas. ^{[ 7 ]} Esto puede ser difícil, ya que las habas también se conocen como "habas" y se utilizan en muchos alimentos, enteras o en forma de harina. El falafel es probablemente el ejemplo más conocido, pero las habas se utilizan a menudo como relleno en albóndigas y otros alimentos. Dado que la deficiencia de G6PD no es una alergia, las normativas alimentarias en la mayoría de los países no exigen que las habas se indiquen como alérgeno en la etiqueta.

El tratamiento de los episodios agudos puede incluir medicamentos para la infección, la suspensión del medicamento causante o transfusiones de sangre . ^{[ 3 ]} La ictericia en recién nacidos puede tratarse con lámparas de bilirrubina . ^{[ 2 ]} Se recomienda que las personas se sometan a pruebas de G6PDD antes de tomar ciertos medicamentos, como la primaquina . ^{[ 2 ]}

Aproximadamente 400 millones de personas padecen esta afección en todo el mundo. ^{[ 1 ]} Es particularmente común en ciertas partes de África, Asia, el Mediterráneo y Oriente Medio . ^{[ 1 ]} Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. ^{[ 1 ]} En 2015, se cree que causó 33 000 muertes. ^{[ 4 ]}

La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD son asintomáticas . Cuando induce hemólisis, el efecto suele ser transitorio. ^{[ 5 ]}

La mayoría de las personas que desarrollan síntomas son hombres, debido al patrón de herencia ligado al cromosoma X , pero las mujeres portadoras pueden verse afectadas debido a la lionización desfavorable o la inactivación sesgada del cromosoma X , donde la inactivación aleatoria de un cromosoma X en ciertas células crea una población de glóbulos rojos deficientes en G6PD que coexisten con glóbulos rojos no afectados. Una mujer con un cromosoma X afectado mostrará la deficiencia en aproximadamente la mitad de sus glóbulos rojos. Sin embargo, en algunos casos, incluyendo la deficiencia doble del cromosoma X, la proporción puede ser mucho mayor a la mitad, lo que hace que el individuo sea casi tan sensible como los hombres.

La destrucción de los glóbulos rojos (también conocida como hemólisis ) en la deficiencia de G6PD puede manifestarse de muchas maneras, incluidas las siguientes:

• Ictericia neonatal prolongada , que posiblemente derive en kernicterus (posiblemente la complicación más grave de la deficiencia de G6PD).
• Crisis hemolíticas en respuesta a:
  • Enfermedades (especialmente infecciones)
  • Ciertos medicamentos (ver más abajo)
  • Ciertos alimentos, sobre todo las habas , de los que deriva la palabra favismo.
  • Ciertos productos químicos
  • cetoacidosis diabética
• Hemoglobinuria (orina roja o marrón)
• Una crisis muy grave puede provocar una lesión renal aguda.

El favismo es una respuesta hemolítica al consumo de habas. Si bien todas las personas con favismo presentan deficiencia de G6PD, no todas las personas con deficiencia de G6PD presentan favismo. Esta afección es más frecuente en lactantes y niños, y la variante genética de G6PD puede influir en la sensibilidad química. ^{[ 8 ]} Aparte de esto, los detalles de la relación química entre el favismo y la G6PD no se comprenden del todo.

La deficiencia de G6PD se produce por mutaciones en el gen G6PD. Este gen interviene en la producción de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa . Las reacciones químicas en las que participa la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa generan compuestos que impiden que las especies reactivas de oxígeno alcancen niveles tóxicos en los glóbulos rojos. Si se produce una reducción en la cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o una alteración en su estructura debido a mutaciones en el gen G6PD, la enzima pierde su función protectora, lo que conlleva la acumulación de especies reactivas de oxígeno y, por consiguiente, el daño a los glóbulos rojos. ^{[ 6 ]}

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzima de la vía de las pentosas fosfato (véase la imagen, también conocida como vía de derivación de las HMP). La G6PD convierte la glucosa-6-fosfato en 6-fosfoglucono-δ-lactona . Es la enzima limitante de la velocidad de esta vía metabólica , que proporciona energía reductora a las células al mantener el nivel de la forma reducida de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). El NADPH mantiene el suministro de glutatión reducido en las células, que se utiliza para eliminar los radicales libres que causan daño oxidativo . Esta vía también estimula la catalasa, una enzima antioxidante. ^{[ 17 ]}

La vía G6PD/NADPH es la única fuente de glutatión reducido en los glóbulos rojos ( eritrocitos ). El papel de los glóbulos rojos como transportadores de oxígeno los expone a un riesgo considerable de daño por radicales libres oxidantes, salvo por el efecto protector de la vía G6PD/NADPH/glutatión. ^{[ 17 ]}

Por lo tanto, las personas con deficiencia de G6PD corren el riesgo de sufrir anemia hemolítica en estados de estrés oxidativo . El estrés oxidativo puede ser consecuencia de infecciones y de la exposición a sustancias químicas presentes en medicamentos y ciertos alimentos. Las habas, por ejemplo, contienen altos niveles de vicina , divicina , convicina e isouramil , todos los cuales generan oxidantes . ^{[ 18 ]}

Cuando se consume todo el glutatión reducido restante , las enzimas y otras proteínas (incluida la hemoglobina ) se dañan posteriormente por los oxidantes, lo que provoca la formación de enlaces cruzados y la deposición de proteínas en las membranas de los glóbulos rojos . Los glóbulos rojos dañados son fagocitados y secuestrados (retirados de la circulación) en el bazo . La hemoglobina se metaboliza en bilirrubina (que causa ictericia en altas concentraciones). Los glóbulos rojos rara vez se desintegran en la circulación, por lo que la hemoglobina rara vez se excreta directamente por el riñón , pero esto puede ocurrir en casos graves, causando una lesión renal aguda .

La deficiencia de G6PD en la vía alternativa provoca la acumulación de glucosa y, por consiguiente, un aumento de los productos finales de glicación avanzada (AGE). Esta deficiencia también reduce la cantidad de NADPH, necesario para la síntesis de óxido nítrico (NO). La alta prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión en la población afrocaribeña occidental podría estar directamente relacionada con la incidencia de deficiencia de G6PD en dichas poblaciones. ^{[ 19 ]}

Aunque las mujeres portadoras pueden presentar una forma leve de deficiencia de G6PD (dependiendo del grado de inactivación del cromosoma X no afectado; véase Inactivación sesgada del cromosoma X ), se han descrito mujeres homocigotas; en estas mujeres, existe una coincidencia con un trastorno inmunitario poco común denominado enfermedad granulomatosa crónica (EGC).

El diagnóstico se sospecha generalmente cuando pacientes de ciertos grupos étnicos (véase epidemiología) desarrollan anemia , ictericia y síntomas de hemólisis tras la exposición a cualquiera de las causas mencionadas anteriormente, especialmente cuando existe un historial familiar positivo. ^{[ 20 ]}

Generalmente, las pruebas incluirán:

• Hemograma completo y recuento de reticulocitos ; en la deficiencia activa de G6PD, se pueden observar cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos en un frotis de sangre ;
• Enzimas hepáticas (para descartar otras causas de ictericia );
• Lactato deshidrogenasa (elevada en la hemólisis y marcador de la gravedad de la hemólisis)
• Haptoglobina (disminuye en la hemólisis);
• Una " prueba de antiglobulina directa " (prueba de Coombs): esta debería ser negativa, ya que la hemólisis en la G6PD no está mediada por el sistema inmunitario;

Cuando existen motivos suficientes para sospechar de deficiencia de G6PD, una prueba directa para detectarla es la prueba de fluorescencia de Beutler , que ha reemplazado en gran medida a una prueba anterior (la prueba de decoloración de tinte de Motulsky). Otras posibilidades son las pruebas de ADN directas y/o la secuenciación del gen G6PD. ^{[ 21 ]}

La prueba de fluorescencia de Beutler es una prueba rápida y económica que identifica visualmente el NADPH producido por la G6PD bajo luz ultravioleta . Si la muestra de sangre no presenta fluorescencia, la prueba es positiva; puede dar un falso negativo en pacientes con hemólisis activa. Por lo tanto, solo se puede realizar 2-3 semanas después de un episodio hemolítico. ^{[ 20 ]}

Cuando un macrófago del bazo identifica un glóbulo rojo con un corpúsculo de Heinz, elimina el precipitado y un pequeño fragmento de la membrana, lo que da lugar a las características " células mordidas ". Sin embargo, si se produce una gran cantidad de corpúsculos de Heinz, como ocurre en la deficiencia de G6PD, algunos serán visibles al observar los glóbulos rojos teñidos con cristal violeta. Esta prueba, sencilla y económica, puede llevar a una sospecha inicial de deficiencia de G6PD, que puede confirmarse con otras pruebas.

Las pruebas realizadas durante y durante varias semanas después de un episodio hemolítico darán lugar a resultados falsos negativos, ya que los glóbulos rojos con deficiencia de G6PD se habrán excretado y los glóbulos rojos jóvenes (reticulocitos) aún no presentarán dicha deficiencia. También es probable obtener resultados falsos negativos tras cualquier transfusión sanguínea. Por este motivo, muchos hospitales esperan tres meses después de un episodio hemolítico antes de realizar la prueba de deficiencia de G6PD. En mujeres, se debe medir la actividad de la G6PD mediante un ensayo cuantitativo para evitar diagnósticos erróneos en las pruebas de cribado. ^{[ 20 ]}

La medida más importante es la prevención: evitar los fármacos y alimentos que causan hemólisis. La vacunación contra algunos patógenos comunes (por ejemplo, hepatitis A y hepatitis B ) puede prevenir ataques inducidos por infecciones. ^{[ 23 ]}

En la fase aguda de la hemólisis, pueden ser necesarias transfusiones de sangre , o incluso diálisis en caso de insuficiencia renal aguda . La transfusión de sangre es una medida sintomática importante, ya que los glóbulos rojos transfundidos generalmente no presentan deficiencia de G6PD y tendrán una vida útil normal en la circulación del receptor. Las personas afectadas deben evitar medicamentos como la aspirina .

Algunos pacientes pueden beneficiarse de la extirpación del bazo ( esplenectomía ) ^{[ 24 ]} , ya que este es un sitio importante de destrucción de glóbulos rojos. El ácido fólico debe usarse en cualquier trastorno que presente una alta tasa de recambio de glóbulos rojos. Si bien la vitamina E y el selenio tienen propiedades antioxidantes, su uso no disminuye la gravedad de la deficiencia de G6PD.

Se ha demostrado que AG1, una molécula pequeña descubierta recientemente, aumenta la actividad de la enzima G6PD en las tres variantes comunes de la deficiencia. Debido a la ausencia de medicamentos para tratar la deficiencia de G6PD, AG1 es un precursor prometedor para el desarrollo de un tratamiento farmacológico eficaz para múltiples enzimopatías de G6PD. ^{[ 25 ]}

Las personas con deficiencia de G6PD no parecen contraer enfermedades con mayor frecuencia que otras personas, y podrían tener menor riesgo de padecer cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular . ^{[ 26 ]} Sin embargo, un estudio reciente reveló que la deficiencia de G6PD aumenta el riesgo cardiovascular hasta en un 70%. El riesgo conferido por la deficiencia de G6PD es moderado en comparación con el impacto de los factores de riesgo cardiovascular primarios. ^{[ 27 ]} Además, una revisión publicada planteó la hipótesis de que la deficiencia de G6PD podría reducir la eficacia antiplaquetaria del clopidogrel (resistencia al clopidogrel). ^{[ 28 ]}

La deficiencia de G6PD es el segundo defecto enzimático humano más común después de la deficiencia de ALDH2 , presente en más de 400 millones de personas en todo el mundo. ^{[ 29 ]} La deficiencia de G6PD resultó en 4100 muertes en 2013 y 3400 muertes en 1990. ^{[ 30 ]} La cuenca del Mediterráneo es donde el favismo es más común, especialmente entre kurdos , sardos , chipriotas , griegos , egipcios y algunas poblaciones africanas, incluidas aquellas que tienen estas ascendencias. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} El favismo también se ha documentado fuera de la cuenca del Mediterráneo, en otras naciones de Oriente Medio y Asia Oriental como Irak, Irán, Bulgaria y China. Cerdeña tiene la frecuencia más alta reportada de favismo, con cinco casos por cada 1000 personas. ^{[ 31 ]}

Un efecto secundario de esta enfermedad es que confiere protección contra la malaria , ^{[ 34 ]} en particular la forma de malaria causada por Plasmodium falciparum , la forma más letal de malaria. Existe una relación similar entre la malaria y la enfermedad de células falciformes . Una teoría para explicar esto es que las células infectadas con el parásito Plasmodium son eliminadas más rápidamente por el bazo . Este fenómeno podría dar a los portadores de deficiencia de G6PD una ventaja evolutiva al aumentar su aptitud en entornos endémicos de malaria. Estudios in vitro han demostrado que Plasmodium falciparum es muy sensible al daño oxidativo. Esta es la base de otra teoría: el defecto genético confiere resistencia ya que el huésped con deficiencia de G6PD tiene un nivel más alto de agentes oxidantes que, si bien generalmente son tolerables por el huésped, son letales para el parásito. ^{[ 35 ]}

La comprensión moderna de la afección comenzó con el análisis de pacientes que mostraron sensibilidad a la primaquina . ^{[ 36 ]} El descubrimiento de la deficiencia de G6PD se basó en gran medida en las pruebas realizadas a prisioneros voluntarios en la Penitenciaría Estatal de Illinois , un tipo de estudio que hoy se considera poco ético y no se puede realizar. Cuando a algunos prisioneros se les administró el fármaco primaquina, algunos desarrollaron anemia hemolítica , pero otros no. A pesar de estos resultados, el ejército estadounidense administró el fármaco ampliamente durante la Guerra de Corea para prevenir la infección recurrente causada por los hipnozoítos de Plasmodium vivax . Se observaron numerosos casos de anemia hemolítica en soldados estadounidenses de ascendencia norteafricana y mediterránea. ^{[ 37 ]}

Después de estudiar el mecanismo mediante la prueba Cr ⁵¹ , se demostró de manera concluyente que el efecto hemolítico de la primaquina se debía a un defecto intrínseco de los eritrocitos. ^{[ 38 ]}

Tanto en leyendas como en mitologías, el favismo se conoce desde la antigüedad. A los sacerdotes de diversos cultos de la época grecorromana se les prohibía comer o incluso mencionar las habas, y Pitágoras tenía una regla estricta: para unirse a la sociedad pitagórica , uno debía renunciar a ellas. ^{[ 39 ]} Esta prohibición se debía supuestamente a que las habas se parecían a los genitales masculinos. Es posible que esto se debiera a la creencia de que las habas y los humanos fueron creados del mismo material. ^{[ 40 ]}

• Cuaderno de Medicina Familiar/Deficiencia de G6PD (Favismo)