transportador de GABA

Los transportadores de GABA ( transportadores de ácido gamma-aminobutírico ) son una familia de simportadores de neurotransmisores/sodio , pertenecientes a la familia de transportadores de solutos 6 ( SLC6 ). ^{[ 1 ] [ 2 ]} Se encuentran en varias regiones del cerebro en diferentes tipos de células, como neuronas y astrocitos .

Estos transportadores son los principales responsables de la regulación de la concentración extracelular de GABA durante la actividad basal y sináptica. Son responsables de crear un gradiente de GABA que está determinado por el potencial de membrana y la concentración de Na ⁺ y Cl− ^. También están presentes en la membrana plasmática de neuronas y células gliales, lo que ayuda a definir su función de regulación de la concentración de GABA, ya que actúan como receptores que facilitan el reciclaje de GABA en el espacio extracelular. ^{[ 1 ]} Los transportadores de GABA son un objetivo común para los fármacos anticonvulsivos contra trastornos convulsivos como la epilepsia . ^{[ 3 ]}

El grupo de transportadores de GABA consta de seis transportadores diferentes:

• transportador de GABA tipo 1 (GAT1; SLC6A1 )
• Transportador de GABA tipo 2 (GAT2; SLC6A13)
• Transportador de GABA tipo 3 (GAT3; SLC6A11)
• Transportador de betaína (BGT1; SLC6A12 )
• Transportador de creatinina 1 (CT1; SLC6A8 )
• Transportador de taurina (TauT; SLC6A6 )

GAT1 y GAT3 son los principales transportadores de GABA en el cerebro y la médula espinal , expresados ​​tanto por neuronas como por algunos astrocitos. ^{[ 4 ]} GAT2 y BGT1 también se expresan en el cerebro, pero en niveles bajos y principalmente en las meninges . GAT2 también transporta taurina , mientras que BGT1 transporta betaína . Estos dos transportadores se expresan predominantemente en el hígado , pero también se encuentran en los riñones y, como se mencionó anteriormente, en las meninges. ^{[ 4 ]}

Los transportadores de GABA en la membrana plasmática ayudan a regular la concentración de GABA en la matriz extracelular mediante la reabsorción del neurotransmisor y la limpieza de la sinapsis . Se unen transitoriamente al GABA en la matriz extracelular y translocan el neurotransmisor al citoplasma . Los neurotransmisores GABA no se degradan, sino que se eliminan a través de los transportadores de GABA mediante la reabsorción desde la hendidura sináptica . ^{[ 1 ]} Solo se pierde un 20% de los neurotransmisores durante cada reabsorción, mientras que casi el 80% se recicla. ^{[ 2 ]} Los transportadores de GABA de la membrana plasmática mantienen una concentración extracelular de GABA en las proximidades de la sinapsis para controlar la actividad de los receptores de GABA . La transmisión sináptica GABAérgica controla la generación de cambios rítmicos del potencial de membrana, ya que los transportadores dependen de los iones Na ⁺ y Cl− ^que entran y salen a través de la membrana, los cuales son determinantes del potencial de membrana. Estos cambios dependen de la sincronización precisa de la activación de los receptores GABA, que a su vez dependen de la liberación y eliminación de GABA en el espacio extracelular . Esta recaptación de neurotransmisores desempeña un papel importante en el proceso general de la transmisión sináptica. El transportador de GABA es un sistema activo, electrogénico y dependiente del voltaje que se basa en el gradiente electroquímico de iones Na+ en lugar de ATP. ^{[ 5 ]} También tiene una baja afinidad micromolecular por el GABA, con una constante de Michaelis-Menten de 2,5 μM, ^{[ 1 ]} y requiere la presencia de iones Cl- en la matriz extracelular. El transportador de GABA ayuda a crear un equilibrio de GABA y funcionará en sentido inverso si es necesario para mantener la concentración basal de GABA en el sistema. ^{[ 1 ]}

La estructura de los transportadores de la familia Sl6 comparte una similitud de secuencia del 20-25% con LeuTA ^{[ 6 ],} lo que proporciona una relación evolutiva entre el transportador y la proteína transportadora de leucina. ^{[ 2 ]} Debido a esta similitud, la proteína LeuTa proporciona un modelo de plantilla muy cercano para estudiar los transportadores con mayor detalle. ^{[ 1 ]} El transportador de GABA existe en dos conformaciones diferentes. Los transportadores tienen una estructura general de 12 hélices alfa con ambos extremos, N-terminal y C-terminal, en el citoplasma con secuencia de glicosilación en las hélices transmembrana. ^{[ 7 ]} También exhiben propiedades de canal iónico regulado por ligando , así como propiedades de corriente de fuga dependientes del sustrato. La secuencia de aminoácidos varía de 599 (GAT1) a 700 para los transportadores de glicina. ^{[ 5 ]}

El GABA crea un tono inhibitorio en la corteza cerebral para contrarrestar la excitabilidad neuronal. ^{[ 3 ]} Un desequilibrio entre la excitabilidad y la inhibición suele provocar convulsiones . Para tratar la epilepsia, se diseñan fármacos anticonvulsivos que actúan específicamente sobre el sistema GABA. Estos fármacos suelen atacar los transportadores, bloqueando su actividad, lo que afecta a la excitabilidad neuronal. Anticonvulsivos como la tiagabina atacan los transportadores de GABA, inhibiendo la recaptación del neurotransmisor GABA. En pacientes con convulsiones del lóbulo temporal , se observa una disminución en la liberación de GABA debido al deterioro de los transportadores. Fármacos como la vigabatrina provocan cambios en los transportadores de GABA que aumentan la concentración de GABA en la sinapsis, lo que ayuda a inhibir la excitabilidad neuronal. ^{[ 3 ]}