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GABRA2

Tipos de receptores GABA y sus funciones clínicas. Nótese que el tipo de receptor α2 se refiere al GABRA2, un ansiolítico. La animación del receptor GABAA muestra los distintos ...

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Tipos de receptores GABA y sus funciones clínicas. Nótese que el tipo de receptor α2 se refiere al GABRA2, un ansiolítico.
La animación del receptor GABAA muestra los distintos tipos de subunidades que componen el receptor GABA. Todas las variantes de los receptores GABA (A) tienen diferentes funciones en el cerebro de los mamíferos.

La subunidad alfa-2 del receptor de ácido gamma-aminobutírico es una proteína humana codificada por el gen GABRA2 . [4]

GABRA2 es una subunidad alfa que forma parte de los receptores GABA-A , que son canales de cloruro regulados por ligando y que se activan mediante el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro de los mamíferos, el GABA . La conductancia de cloruro de estos canales puede ser modulada por agentes, como las benzodiazepinas (drogas psicoactivas) que se unen al receptor GABA-A .

Los receptores GABA-A están compuestos por dos subunidades alfa, dos beta y una gamma. Se han identificado al menos 16 subunidades distintas, incluida GABRA2. [5] Este receptor se encuentra principalmente en regiones específicas del cerebro, como el hipocampo. [6]

Las isoformas de subunidades se observan en varias ubicaciones del cerebro durante el crecimiento. La combinación de subunidades tiene un gran efecto en las características farmacológicas y biofísicas. [7] Se ha descubierto que GABRA2 media la actividad ansiolítica, que desempeña un papel clave en el control emocional y conductual. Se ha descubierto que la mayoría de las modificaciones de GABRA2 están relacionadas con el alcoholismo y el comportamiento adolescente.

Estructura

Muestra las cinco subunidades que componen el receptor GABA-A. GABRA2 es solo una subunidad alfa en la estructura que se muestra en color rojo.

GABRA2 es una de las 16 subunidades alfa distintas que se encuentran en el receptor GABA. GABA-A tiene una forma pentamétrica, con dos subunidades alfa, dos beta y una gamma. [6] Las diversas isoformas de subunidades observadas en la estructura del receptor GABA-A tienen un efecto en su función. GABRA2 se observa con mayor frecuencia como parte de la expresión más común α2β3γ2, que se observa en el 13% de todos los receptores GABA-A. [7] La ​​subunidad, GABRA2, se encuentra principalmente en el hipocampo y/o el prosencéfalo . Está más confinada a áreas del cerebro en comparación con otras subunidades alfa observadas en los receptores GABA-A. Está presente en el 35% de todos los receptores GABA-A y es la cuarta subunidad más abundante junto con GABRA1 y varias subunidades beta. Como todas las subunidades, está hecha de proteínas estructuralmente distintas. La presencia de esta subunidad provoca una unión más fácil de la benzodiazepina, que es una categoría de fármacos psicoactivos . [6]

Función

GABRA2 media la actividad neuronal necesaria para el procesamiento de información en las interneuronas. [6] GABRA2 participa en el transporte de iones Cl − a la membrana, ya que forma parte del receptor GABA-A . La entrada de Cl − provoca la hiperpolarización de la membrana, lo que conduce a acciones inhibidoras.

GABRA2 aumenta el riesgo de ansiedad, lo que lo convierte en un objetivo para el tratamiento de trastornos de conducta . [8] Algunos ejemplos de trastornos de conducta incluyen ansiedad, dependencia del alcohol y uso de drogas. GABRA2 es un sitio de unión para las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas son drogas psicoactivas conocidas por reducir la ansiedad. Las benzodiazepinas se unen a GABRA2 provocando que los canales de cloruro se abran, lo que lleva a la hiperpolarización de la membrana. [9] Otros fármacos ansiolíticos como el diazepam se dirigen a esta subunidad alfa en GABA-A para inducir efectos inhibidores. [6]

GABRA2 se asocia con la conducta de recompensa cuando activa la ínsula . [8] La ínsula es parte de la corteza cerebral responsable de las emociones. El papel de GABRA2 en la conducta de recompensa explica el mayor riesgo de dependencia del alcohol y la conducta de consumo de drogas.

Importancia clínica

Dado que GABRA 2 media la actividad ansiolítica, es un receptor clave para el control emocional. Varias etapas del desarrollo de GABRA2 han mostrado efectos en el comportamiento, como la dependencia del alcohol en adultos y el comportamiento adolescente.

Alcoholismo

Esta es una representación de los efectos del alcohol sobre los receptores GABA y los receptores de glutamato.

Dado que la subunidad GABRA 2 media la actividad ansiolítica, el uso a largo plazo o la abstinencia de etanol pueden causar alteraciones de dependencia en el receptor GABA-A. [6]

Cuando el alcohol está presente en el cerebro, afecta a dos tipos de receptores: GABA-A, receptores inhibidores, y glutamato , receptores excitadores. En los receptores GABA, los sustratos del alcohol se unen alostéricamente, lo que permite que los receptores GABA aumenten su actividad inhibidora. Además de dar a los receptores GABA un impulso inhibidor adicional, los sustratos del alcohol se unen a los receptores de glutamato, lo que bloquea su actividad excitadora. Los efectos del alcohol en estas dos vías metabólicas impiden que el cerebro cree recuerdos, tome decisiones bien pensadas y controle los impulsos después del consumo a largo plazo. [10]

El estudio colaborativo sobre genética del alcoholismo (COGA) identificó la dependencia del alcohol en el cromosoma 4p, donde la genotipificación de SNP y la medición de la variación genética encontraron la asociación de GABRA2 con el alcoholismo en ascendencia europea y africana. La mayoría de estos hallazgos se asociaron fuertemente con el consumo temprano de alcohol y con la dependencia de las drogas. Además de estos hallazgos, los investigadores del COGA identificaron a GABRA2 asociado con la impulsividad y encontraron otros fenotipos afectados por el alcohol, como el EEG -β. [11]

Conducta adolescente

La Sociedad Internacional de Genética Conductual y Neural revisó estudios que encontraron un vínculo entre las subunidades β1 en los receptores GABA-A y la excitabilidad en la región cerebral responsable de la conducta de sensibilidad a la recompensa. El vínculo entre estos dos sugiere que las variantes inadecuadas de GABRA2 pueden causar el desarrollo de trastornos mentales, como la adicción. Las conductas adictivas pueden verse como agresivas y desafiantes, pero la mayoría de estas conductas pueden ser causadas tanto por factores genéticos como ambientales. [12]

Los genes GABRA2 se han relacionado con diversos rasgos de comportamiento, como la ausencia de control de los impulsos. Al menos 11 polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, dentro del gen GARBRA2 se han correlacionado con la impulsividad y cuatro de los cuales también se encontraron en el alcoholismo. Se observó una activación neuronal elevada en la ínsula y el núcleo accumbens . [12] En animales, como las ratas, se encontró una relación entre el consumo elevado de alcohol y el aumento de la impulsividad en aquellos expuestos al estrés en una etapa temprana de la vida. Esta impulsividad se puede revertir con el manejo farmacológico de los receptores GABA-A que contienen GABRA2 en ciertas áreas neurológicas. [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151834 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Subunidad alfa 2 del receptor de ácido gamma-aminobutírico tipo A GABRA2 [Homo sapiens (humano)]". Gen - NCBI .
  5. ^ "Entrez Gene: receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) A GABRA2, alfa 2".
  6. ^ abcdef Hanns S, Möhler H (2007). El receptor GABA . Nueva York: Humana Press. págs.  23– 31, 69– 87, 87– 111. ISBN 978-1-59745-465-0.
  7. ^ ab Enoch MA (julio de 2008). "El papel de los receptores GABA(A) en el desarrollo del alcoholismo". Farmacología, bioquímica y comportamiento . Nuevos conocimientos sobre la función de los subtipos de receptores GABAA. 90 (1): 95– 104. doi :10.1016/j.pbb.2008.03.007. PMC 2577853 . PMID  18440057. 
  8. ^ ab Engin E, Liu J, Rudolph U (noviembre de 2012). "Receptores GABA(A) que contienen α2: un objetivo para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para trastornos del sistema nervioso central". Farmacología y terapéutica . 136 (2): 142– 152. doi :10.1016/j.pharmthera.2012.08.006. PMC 3478960 . PMID  22921455. 
  9. ^ Nuss P (17 de enero de 2015). "Trastornos de ansiedad y neurotransmisión GABA: una alteración de la modulación". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 11 : 165– 175. doi : 10.2147/NDT.S58841 . PMC 4303399. PMID  25653526 . 
  10. ^ Sullivan EV, Harris RA, Pfefferbaum A (2010). "Efectos del alcohol en el cerebro y la conducta". Alcohol Research & Health . 33 ( 1– 2): 127– 143. PMC 3625995 . PMID  23579943. 
  11. ^ Edenberg HJ, Foroud T (agosto de 2013). "Genética y alcoholismo". Nature Reviews. Gastroenterología y hepatología . 10 (8): 487– 494. doi :10.1038/nrgastro.2013.86. PMC 4056340. PMID  23712313 . 
  12. ^ abc Stephens DN, King SL, Lambert JJ, Belelli D, Duka T (enero de 2017). "Implicación del subtipo del receptor GABAA en la conducta adictiva". Genes, cerebro y comportamiento . 16 (1): 149– 184. doi : 10.1111/gbb.12321 . PMID  27539865.

Lectura adicional

  • Engin E, Liu J, Rudolph U (noviembre de 2012). "Receptores GABA(A) que contienen α2: un objetivo para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para trastornos del sistema nervioso central". Farmacología y terapéutica . 136 (2): 142– 152. doi :10.1016/j.pharmthera.2012.08.006. PMC  3478960 . PMID  22921455.
  • Matthews AG, Hoffman EK, Zezza N, Stiffler S, Hill SY (septiembre de 2007). "El papel del polimorfismo GABRA2 en familias con dependencia alcohólica múltiple con comorbilidad mínima: análisis de asociación y ligamiento intrafamiliar". Journal of Studies on Alcohol and Drugs . 68 (5): 625– 633. doi :10.15288/jsad.2007.68.625. PMC  3285563 . PMID  17690794.
  • Drgon T, D'Addario C, Uhl GR (diciembre de 2006). "Estudios de desequilibrio de ligamiento, haplotipo y asociación de un grupo de genes del receptor GABA del cromosoma 4: variantes genéticas candidatas para las adicciones". American Journal of Medical Genetics. Parte B, Neuropsychiatric Genetics . 141B (8): 854– 860. doi :10.1002/ajmg.b.30349. PMC  3922197. PMID  16894595 .
  • Agrawal A, Edenberg HJ, Foroud T, Bierut LJ, Dunne G, Hinrichs AL, Nurnberger JI, Crowe R, Kuperman S, Schuckit MA, Begleiter H, Porjesz B, Dick DM (septiembre de 2006). "Asociación de GABRA2 con la dependencia de drogas en el estudio colaborativo de la genética de la muestra de alcoholismo". Genética del comportamiento . 36 (5): 640– 650. doi :10.1007/s10519-006-9069-4. PMID  16622805. S2CID  7491312.
  • Dick DM, Bierut L, Hinrichs A, Fox L, Bucholz KK, Kramer J, Kuperman S, Hesselbrock V, Schuckit M, Almasy L, Tischfield J, Porjesz B, Begleiter H, Nurnberger J, Xuei X, Edenberg HJ, Foroud T (julio de 2006). "El papel de GABRA2 en el riesgo de trastorno de conducta y dependencia del alcohol y las drogas en las distintas etapas del desarrollo". Behavior Genetics . 36 (4): 577– 590. doi :10.1007/s10519-005-9041-8. PMID  16557364. S2CID  15513277.
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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