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receptor GABA A

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Estructura del receptor GABA A (α1β1γ2S: PDB : 6DW1 ). [ 1 ] Arriba: vista lateral del receptor GABA A incrustado en una membrana celular . Abajo: vista del receptor desde la cara extracelular de la membrana. Las subunidades están etiquetadas según la nomenclatura del GABA A y se indican las ubicaciones aproximadas de los sitios de unión del GABA y las benzodiazepinas (BZ) (entre las subunidades α y β y entre las subunidades α y γ, respectivamente).
Estructura esquemática del receptor GABA A. Izquierda : Subunidad monomérica GABA A incrustada en una bicapa lipídica (líneas amarillas conectadas a esferas azules). Las cuatro hélices α transmembrana (1-4) se representan como cilindros. El enlace disulfuro en el dominio extracelular N-terminal, característico de la familia de receptores con bucle de cisteína (que incluye el receptor GABA A ), se representa como una línea amarilla. Derecha : Cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor del poro central de conducción de aniones cloruro. Los bucles extracelulares no se muestran para mayor claridad.

El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico regulado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . [ 1 ] La regulación precisa de la transmisión GABAérgica a través de procesos de desarrollo apropiados, especificidad para los tipos de células neuronales y capacidad de respuesta a la actividad es crucial para el correcto funcionamiento de casi todos los aspectos del sistema nervioso central (SNC). [ 2 ] Al abrirse, el receptor GABA A en la célula postsináptica es selectivamente permeable a los iones cloruro ( Cl −) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO − 3 ). [ 3 ] [ 4 ]

Los receptores GABA A pertenecen a la superfamilia de receptores de canales iónicos regulados por ligando, que es una familia de canales de cloruro con una docena o más de subtipos heterotetramétricos y 19 subunidades distintas. Estos subtipos presentan una localización regional y subcelular cerebral específica, una expresión dependiente de la edad y la capacidad de sufrir alteraciones plásticas en respuesta a la experiencia, incluida la exposición a fármacos. [ 5 ]

El receptor GABA A no solo es el objetivo de los depresores agonistas y los convulsivos antagonistas, sino que la mayoría de los fármacos que actúan sobre este receptor también lo hacen en sitios de unión adicionales (alostéricos) en las proteínas del receptor GABA A. Algunos sedantes y ansiolíticos, como las benzodiazepinas y fármacos relacionados, actúan en sitios del dominio extracelular dependientes del subtipo del receptor GABA A. Los alcoholes y los neuroesteroides, entre otros anestésicos generales, actúan en ubicaciones transmembrana de la interfaz de la subunidad del receptor GABA A. Las altas dosis anestésicas de etanol actúan en ubicaciones del dominio transmembrana dependientes del subtipo del receptor GABA A. El etanol actúa en ubicaciones del dominio extracelular dependientes del subtipo del receptor GABA A a bajas concentraciones de intoxicación. Por lo tanto, los subtipos del receptor GABA A poseen sitios de unión farmacológicamente distintos para una amplia gama de fármacos neurofarmacológicos de importancia terapéutica. [ 5 ]

Dependiendo del potencial de membrana y la diferencia de concentración iónica, esto puede resultar en flujos iónicos a través del poro. Si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones cloruro, cuando el receptor se activa Cl −fluirá hacia la célula. [ 6 ] Esto provoca un efecto inhibitorio sobre la neurotransmisión al disminuir la probabilidad de que se produzca un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibitorio (PPSI) mediado por GABA A en solución normal es de −70 mV, en contraste con el PPSI de GABA B ( −100 mV ).  

El sitio activo del receptor GABA A es el sitio de unión para el GABA y varios fármacos como el muscimol , el gaboxadol y la bicuculina . [ 7 ] La proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan la actividad del receptor indirectamente. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, incluidas las benzodiazepinas , las no benzodiazepinas , los esteroides neuroactivos , los barbitúricos , el alcohol (etanol), [ 8 ] los anestésicos inhalados , las kavalactonas , la cicutoxina y la picrotoxina , entre otros. [ 9 ]

La unión del GABA al GABAAR provoca que el receptor cambie de lípidos ordenados a cúmulos de PIP2 en la región desordenada de la membrana. La distribución espacial del GABAAR en las neuronas está regulada por el colesterol derivado de los astrocitos. [ 10 ]

Al igual que el receptor GABA A , el receptor GABA B es un heterodímero obligatorio compuesto por las subunidades GABA B1 y GABA B2 . Estas subunidades incluyen un dominio extracelular Venus Flytrap (VFT) y un dominio transmembrana que contiene siete hélices α (dominio 7TM). Estos componentes estructurales desempeñan un papel fundamental en la modulación compleja de la neurotransmisión y las interacciones con fármacos. [ 11 ]

Objetivo de las benzodiazepinas

El complejo proteico del receptor ionotrópico GABA A es también el objetivo molecular de los tranquilizantes de la clase de las benzodiazepinas . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor del complejo proteico que el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a sitios de unión de benzodiazepinas distintos situados en la interfaz entre las subunidades α y γ de los receptores GABA A que contienen dichas subunidades . [ 12 ] [ 13 ] Si bien la mayoría de los receptores GABA A (aquellos que contienen subunidades α1, α2, α3 o α5) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de receptores GABA A (que contienen subunidades α4 o α6) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [ 14 ] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además, existen receptores periféricos de benzodiazepinas que no están asociados con los receptores GABA A. Como resultado, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA/BZ " y " receptor omega " ya no se utilicen y que el término " receptor de benzodiazepina " se reemplace por " sitio de benzodiazepina ". [ 15 ] Las benzodiazepinas como el diazepam y el midazolam actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A. Cuando estos receptores se activan, se produce un aumento en los niveles intracelulares de cloruro, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana celular y una disminución de la excitación. [ 16 ]

Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, deben contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina fija el receptor GABA A en una conformación donde el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por dicho receptor , aumentando la frecuencia de apertura del canal iónico cloruro asociado e hiperpolarizando la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible, lo que produce efectos sedantes y ansiolíticos. [ 1 ]

Las distintas benzodiazepinas tienen diferentes afinidades por los receptores GABA A formados por diferentes conjuntos de subunidades, y esto significa que su perfil farmacológico varía con la selectividad de subtipo. Por ejemplo, los ligandos del receptor de benzodiazepinas con alta actividad en α1 y/o α5 tienden a estar más asociados con sedación , ataxia y amnesia , mientras que aquellos con mayor actividad en los receptores GABA A que contienen subunidades α2 y/o α3 generalmente tienen mayor actividad ansiolítica . [ 17 ] Los efectos anticonvulsivos pueden ser producidos por agonistas que actúan en cualquiera de los subtipos de GABA A , pero la investigación actual en esta área se centra principalmente en producir agonistas selectivos α2 como anticonvulsivos que carecen de los efectos secundarios de los fármacos más antiguos, como la sedación y la amnesia.

El sitio de unión de las benzodiazepinas es distinto del sitio de unión de los barbitúricos y el GABA en el receptor GABA A , y también produce efectos diferentes en la unión, [ 18 ] las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloruro, mientras que los barbitúricos aumentan la duración de la apertura del canal de cloruro cuando el GABA está unido. [ 19 ] Dado que estos son efectos moduladores separados, ambos pueden ocurrir al mismo tiempo, por lo que la combinación de benzodiazepinas con barbitúricos es fuertemente sinérgica y puede ser peligrosa si la dosis no se controla estrictamente. [ 20 ]

Cabe señalar también que algunos agonistas del receptor GABA A , como el muscimol y el gaboxadol, se unen al mismo sitio del complejo receptor GABA A que el propio GABA y, en consecuencia, producen efectos similares, pero no idénticos, a los de los moduladores alostéricos positivos como las benzodiazepinas.

Estructura y función

Diagrama esquemático de una proteína receptora GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) que ilustra las cinco subunidades combinadas que forman la proteína, el cloruro ( Cl −) poro del canal iónico, los dos sitios de unión activos de GABA en las interfaces α1 y β2, y el sitio de unión alostérico de benzodiazepina (BZD) [ 21 ]
Vista lateral de la estructura microscópica del receptor GABAA α1β3γ2. El GABA y el anestésico etomidato están coloreados en magenta. Las subunidades están en diferentes colores. Una subunidad alfa y una beta están ocultas. Los iones cloruro verdes se ilustran en el poro del canal. [ 22 ]

La comprensión estructural del receptor GABA A se basó inicialmente en modelos de homología, obtenidos utilizando estructuras cristalinas de proteínas homólogas como la proteína de unión a acetilcolina (AChBP) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) como plantillas. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] La tan buscada estructura de un receptor GABA A finalmente se resolvió con la revelación de la estructura cristalina del receptor GABA A homopentamérico β3 humano . [ 26 ] Si bien esto fue un avance importante, la mayoría de los receptores GABA A son heteroméricos y la estructura no proporcionó detalles del sitio de unión de la benzodiazepina. Esto finalmente se dilucidó en 2018 con la publicación de una estructura de crio-EM de alta resolución del receptor α1β1γ2S de rata [ 1 ] y del receptor α1β2γ2 humano unido a GABA y a la benzodiazepina neutra flumazenil. [ 27 ]

Los receptores GABA A son receptores transmembrana pentaméricos que constan de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central . Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana, con los extremos N y C ubicados extracelularmente. El receptor se sitúa en la membrana de su neurona , generalmente localizado en una sinapsis , postsinápticamente. Sin embargo, algunas isoformas pueden encontrarse extrasinápticamente. [ 28 ] Cuando las vesículas de GABA se liberan presinápticamente y activan los receptores GABA en la sinapsis, esto se conoce como inhibición fásica. Sin embargo, el GABA que escapa de la hendidura sináptica puede activar receptores en terminales presinápticas o en sinapsis vecinas en la misma neurona o en neuronas adyacentes (un fenómeno denominado "desbordamiento"), además de las concentraciones bajas y constantes de GABA en el espacio extracelular, lo que resulta en una activación persistente de los receptores GABA A conocida como inhibición tónica. [ 29 ]

El ligando GABA es el compuesto endógeno que provoca la apertura de este receptor; una vez unido al GABA, el receptor proteico cambia de conformación dentro de la membrana, abriendo el poro para permitir el paso de aniones cloruro ( Cl −) y, en menor medida, iones bicarbonato ( HCO − 3 ) para pasar a través de su gradiente electroquímico . El sitio de unión al GABA está a unos 80 Å de la parte más estrecha del canal iónico. Estudios computacionales recientes han sugerido un mecanismo alostérico por el cual la unión del GABA conduce a la apertura del canal iónico. [ 30 ] Debido a que el potencial de inversión para el cloruro en la mayoría de las neuronas maduras es cercano o más negativo que el potencial de membrana en reposo , la activación de los receptores GABA A tiende a estabilizar o hiperpolarizar el potencial de reposo, y puede dificultar que los neurotransmisores excitatorios despolaricen la neurona y generen un potencial de acción . Por lo tanto, el efecto neto suele ser inhibitorio, reduciendo la actividad de la neurona, aunque se han observado corrientes despolarizantes en respuesta al GABA en neuronas inmaduras en desarrollo temprano. Este efecto durante el desarrollo se debe a un Cl − modificado.gradiente en el que los aniones salen de las células a través de los receptores GABA A , ya que su concentración intracelular de cloro es mayor que la extracelular. [ 31 ] Se presume que la diferencia en la concentración extracelular de aniones de cloro se debe a la mayor actividad de los transportadores de cloruro, como NKCC1 , que transportan cloruro hacia el interior de las células y que están presentes en las primeras etapas del desarrollo, mientras que, por ejemplo, KCC2 transporta cloruro fuera de las células y es el factor dominante en el establecimiento del gradiente de cloruro más adelante en el desarrollo. Se ha demostrado que estos eventos de despolarización son clave en el desarrollo neuronal. [ 32 ] En la neurona madura, el canal GABA A se abre rápidamente y, por lo tanto, contribuye a la parte temprana del potencial postsináptico inhibitorio (PPSI). [ 33 ] [ 34 ] El ligando endógeno que se une al sitio de las benzodiazepinas es la inosina . [ 35 ]

El control adecuado de la transmisión GABAérgica, dependiente del desarrollo, del tipo de célula neuronal y de la actividad, es necesario para casi todos los aspectos de la función del SNC. [ 2 ]

Se ha propuesto que el sistema GABAérgico se ve afectado en numerosas enfermedades del neurodesarrollo, incluyendo el síndrome del cromosoma X frágil , el síndrome de Rett y el síndrome de Dravet , y que constituye un objetivo potencial crucial para la intervención terapéutica. [ 36 ]

Subunidades

Los receptores GABA A pertenecen a la superfamilia de canales iónicos pentaméricos grandes regulados por ligando (anteriormente denominados receptores de " bucle de cisteína ") , canales iónicos regulados por ligando evolutivamente relacionados y estructuralmente similares , que también incluye los receptores nicotínicos de acetilcolina , los receptores de glicina y el receptor 5HT3 . Existen numerosas isoformas de subunidades para el receptor GABA A , que determinan la afinidad del receptor por el agonista, la probabilidad de apertura, la conductancia y otras propiedades. [ 37 ]

En los seres humanos, las unidades son las siguientes:

Hay tres unidades ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); sin embargo, estas no se coensamblan con las unidades GABA A clásicas enumeradas anteriormente, [ 38 ] sino que se homooligomerizan para formar receptores GABA A -ρ (anteriormente clasificados como receptores GABA C, pero ahora esta nomenclatura ha sido desaprobada [ 39 ] ).

Matrices combinatorias

Dado el gran número de receptores GABA A , es posible una gran diversidad de subtipos de receptores pentaméricos finales. Los métodos para obtener acceso en laboratorio, mediante cultivos celulares, a un mayor número de posibles combinaciones de subunidades del receptor GABA A permiten dilucidar la contribución de subtipos específicos de receptores y su función y papel fisiológicos y fisiopatológicos en el SNC y en las enfermedades. [ 40 ]

Distribución

Los receptores GABA A son responsables de la mayoría de las actividades fisiológicas del GABA en el sistema nervioso central, y los subtipos de receptores varían significativamente. La composición de subunidades puede variar ampliamente entre regiones y los subtipos pueden estar asociados con funciones específicas. El requisito mínimo para producir un canal iónico activado por GABA es la inclusión de una subunidad α y una β. [ 41 ] El receptor GABA A más común es un pentámero que comprende dos α, dos β y una γ (α 2 β 2 γ). En las propias neuronas, el tipo de subunidades del receptor GABA A y sus densidades pueden variar entre los cuerpos celulares y las dendritas . [ 42 ] Las benzodiazepinas y los barbitúricos amplifican los efectos inhibitorios mediados por el receptor GABAA. [ 43 ] Los receptores GABA A también se pueden encontrar en otros tejidos, incluyendo células de Leydig , placenta , células inmunitarias , hígado , placas de crecimiento óseo y varios otros tejidos endocrinos . La expresión de subunidades varía entre el tejido "normal" y las neoplasias malignas , ya que los receptores GABA A pueden influir en la proliferación celular . [ 44 ]

Ligandos

Receptor GABA A y lugar de unión de diversos ligandos

Se ha descubierto que varios ligandos se unen a diversos sitios del complejo del receptor GABA A y lo modulan, además del propio GABA. Un ligando puede poseer una o más propiedades de los siguientes tipos. Lamentablemente, la literatura a menudo no distingue adecuadamente entre estos tipos.

Tipos

GABA unido a su sitio ortostérico en la interfaz beta-alfa de un receptor GABAA α1β2γ2. Átomos de hidrógeno ocultos.
  • Agonistas y antagonistas ortostéricos : se unen al sitio principal del receptor (el sitio donde normalmente se une el GABA, también conocido como sitio "activo" u "ortostérico"). Los agonistas activan el receptor, lo que resulta en un aumento de Cl −conductancia. Los antagonistas, aunque no tienen efecto por sí mismos, compiten con el GABA por la unión y, por lo tanto, inhiben su acción, lo que resulta en una disminución de Cl −conductancia.
  • Moduladores alostéricos de primer orden : se unen a sitios alostéricos en el complejo receptor y lo afectan de manera positiva (PAM), negativa (NAM) o neutra/silenciosa (SAM), provocando un aumento o disminución de la eficiencia del sitio principal y, por lo tanto, un aumento o disminución indirecta de Cl −conductancia. Las SAM no afectan la conductancia, pero ocupan el sitio de unión.
  • Moduladores de segundo orden : se unen a un sitio alostérico en el complejo receptor y modulan el efecto de los moduladores de primer orden.
  • Bloqueadores de canales abiertos : prolongan la ocupación del ligando-receptor, la cinética de activación y el flujo de iones Cl de una manera dependiente de la configuración de la subunidad y del estado de sensibilización. [ 46 ]
  • Bloqueadores de canales no competitivos : se unen al poro central del complejo receptor o cerca de él y bloquean directamente el Cl −conductancia a través del canal iónico.

Ejemplos

Efectos

Los ligandos que contribuyen a la activación del receptor suelen tener propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , amnésicas , sedantes , hipnóticas , euforizantes y relajantes musculares . Algunos, como el muscimol y los fármacos Z, también pueden ser alucinógenos . Los ligandos que disminuyen la activación del receptor suelen tener efectos opuestos, incluyendo ansiogénesis y convulsiones . Algunos moduladores alostéricos negativos selectivos de subtipo, como el α5IA , se están investigando por sus efectos nootrópicos , así como por su uso como tratamientos para los efectos secundarios no deseados de otros fármacos GABAérgicos. [ 61 ] Los avances en farmacología molecular y la manipulación genética de genes de rata han revelado que distintos subtipos del receptor GABA A median ciertas partes del repertorio conductual anestésico. [ 62 ]

Nuevos fármacos

Una propiedad útil de muchos moduladores alostéricos del sitio de las benzodiazepinas es que pueden mostrar una unión selectiva a subconjuntos particulares de receptores que comprenden subunidades específicas. Esto permite determinar qué combinaciones de subunidades del receptor GABA A son predominantes en áreas cerebrales particulares y proporciona una pista sobre qué combinaciones de subunidades pueden ser responsables de los efectos conductuales de los fármacos que actúan en los receptores GABA A. Estos ligandos selectivos pueden tener ventajas farmacológicas, ya que pueden permitir la disociación de los efectos terapéuticos deseados de los efectos secundarios indeseables. [ 63 ] Pocos ligandos selectivos de subtipo se han utilizado clínicamente hasta el momento, con la excepción del zolpidem , que es razonablemente selectivo para α 1 , pero varios compuestos más selectivos están en desarrollo, como el fármaco selectivo para α 3 , adipiplon . Hay muchos ejemplos de compuestos selectivos de subtipo que se utilizan ampliamente en la investigación científica, incluidos:

  • CL-218,872 ( agonista altamente selectivo α 1 )
  • bretazenil (agonista parcial selectivo de subtipo)
  • imidazenil y L-838,417 (ambos agonistas parciales en algunos subtipos, pero antagonistas débiles en otros)
  • QH-ii-066 (agonista completo altamente selectivo para el subtipo α 5 )
  • NTX-1955 (RO-7308480) (modulador alostérico positivo selectivo γ 1 ; las benzodiazepinas clásicas son moduladores alostéricos positivos selectivos γ 2 )
  • α 5 IA (agonista inverso selectivo para el subtipo α 5 )
  • SL-651,498 (agonista completo en los subtipos α 2 y α 3 , y como agonista parcial en α 1 y α 5)
  • 3-acil-4-quinolonas: selectivas para α 1 sobre α 3 [ 64 ]

Reacciones paradójicas

Existen múltiples indicios de que las reacciones paradójicas a sustancias como las benzodiacepinas, los barbitúricos, los anestésicos inhalatorios , el propofol , los neuroesteroides y el alcohol están asociadas con alteraciones estructurales de los receptores GABA A. La combinación de las cinco subunidades del receptor (véanse las imágenes anteriores) puede modificarse de tal manera que, por ejemplo, la respuesta del receptor al GABA permanece inalterada, pero la respuesta a alguna de las sustancias mencionadas difiere drásticamente de la normal.

Se estima que entre el 2 % y el 3 % de la población general puede sufrir trastornos emocionales graves debido a desviaciones de los receptores, y hasta un 20 % padece trastornos moderados de este tipo. Generalmente se asume que las alteraciones de los receptores se deben, al menos en parte, a desviaciones genéticas y también epigenéticas . Hay indicios de que estas últimas pueden desencadenarse, entre otros factores, por el estrés social o el agotamiento laboral . [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Véase también

Referencias

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