Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

GABRA3

La subunidad alfa-3 del receptor de ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GABRA3 . [5] Función El GABA es el principal neurotra...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La subunidad alfa-3 del receptor de ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GABRA3 . [5]

Función

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro de los mamíferos, donde actúa en los receptores GABA A , que son canales de cloruro regulados por ligando . La conductancia de cloruro de estos canales puede ser modulada por agentes como las benzodiazepinas que se unen al receptor GABA A. Se han identificado al menos 16 subunidades distintas de receptores GABA-A. [5] Los receptores GABA están compuestos por 5 subunidades con dominios de unión a ligando extracelular y dominios de canal iónico que son parte integral de la membrana. La unión del ligando a estos receptores activa el canal. [6]

Ligandos selectivos de subunidades

Investigaciones recientes han producido varios ligandos que son selectivos para los receptores GABA A que contienen la subunidad α 3. Los agonistas selectivos del subtipo para α 3 producen efectos ansiolíticos sin sedación , amnesia o ataxia . [7] Los agonistas selectivos a 3 también muestran falta de dependencia , [8] y podrían hacerlos superiores a los medicamentos comercializados actualmente.

Agonistas

  • Adipiplona
  • PWZ-029 (agonista parcial en α 3 , agonista inverso parcial en α 5 )
  • TP003 (Agonista completo selectivo en α 3 )

Agonistas inversos

Edición de ARN

La transcripción de GABRA3 sufre una edición de pre-ARNm por parte de la familia de enzimas ADAR . [9] La edición A a I cambia un codón de isoleucina para codificar un residuo de metionina . Se cree que esta edición es importante para el desarrollo cerebral , ya que el nivel de edición es bajo al nacer y llega a ser casi del 100 % en un cerebro adulto. [9]

La edición se produce en un bucle de ARN que se encuentra en el exón 9. [9] Los loci estructurados se identificaron utilizando una pantalla bioinformática especializada [10] del genoma humano. La función propuesta de la edición es alterar la permeabilidad al cloruro del receptor GABA . [9]

En el momento del descubrimiento, el ARNm Kv1.1 era el único sitio de codificación de mamíferos conocido anteriormente que contenía tanto la secuencia de edición como la secuencia complementaria de edición. [11]

Tipo

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria traduccional de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición, con residuos generalmente en un intrón vecino pero puede ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Ubicación

Anteriormente se creía que el sitio de edición era un polimorfismo de un solo nucleótido. [12] El sitio de edición se encuentra en el aminoácido 5 del dominio transmembrana 3 del exón 9. La estructura de ARN bicatenario predicha se interrumpe por tres protuberancias y un desajuste en el sitio de edición. La región bicatenaria tiene una longitud de 22 pares de bases. Al igual que con la edición del producto del gen KCNA1, [11] la región de edición y la secuencia complementaria de edición se encuentran en regiones exónicas. En el pre=ARNm de GABRA3, ambas se encuentran dentro del exón 9. [9] Se cree que las otras subunidades del receptor no están editadas, ya que es menos probable que su estructura secundaria predicha esté editada. Además, las subunidades alfa 1 y 6 tienen una uridina en lugar de una adenosina en el sitio correspondiente al sitio de edición en la subunidad alfa 3. [9] Los experimentos de mutación puntual determinaron que una citidina a 15 nucleótidos del sitio de edición es la base opuesta a la base editada. [9] Utilizando un mini-gen GABRA3 que codifica el exón 9 cotransfectado a células HEK293 con ADAR1 o -2 o ninguno, se determinó que ambos ADAR activos pueden editar eficientemente el sitio en el exón 9. [9]

Regulación

La expresión de la subunidad alfa 3 del ARNm está regulada durante el desarrollo. Es la subunidad dominante en el tejido del prosencéfalo al nacer y su prominencia disminuye gradualmente a medida que la subunidad alfa 1 toma el control. También los experimentos con ratones han demostrado que la edición de la subunidad alfa 3 del pre-ARNm aumenta del 50 % al nacer a casi el 100 % en la edad adulta. [9] Los niveles de edición son más bajos en el hipocampo [13]

Conservación

En la posición correspondiente al sitio I/M de GABRA3 en la rana y el pez globo hay una metionina codificada genómicamente. En todas las demás especies, hay una isoleucina en esa posición. [14]

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón de (AUA) I a (AUG) M en el sitio de edición. Esto da como resultado la traducción de una metionina en lugar de una isoleucina en el sitio I/M. El cambio de aminoácido ocurre en el dominio transmembrana 3. Los 4 dominios transmembrana de cada una de las 5 subunidades que componen el receptor interactúan para formar el canal del receptor. Es probable que el cambio de aminoácidos altere la estructura, lo que produce la activación del canal. [15] Esto se debe a que la metionina tiene una cadena lateral más grande. [9]

Función

Aunque se desconoce el efecto de la edición en la función de las proteínas, el aumento de la edición durante el desarrollo corresponde a cambios en la función del receptor GABA A. La unión de GABA conduce a la activación del canal de cloruro, lo que resulta en un aumento rápido de la concentración del ion. Inicialmente, el receptor es un receptor excitador, que media la despolarización (eflujo de iones Cl − ) en neuronas inmaduras antes de cambiar a un receptor inhibidor, que media la hiperpolarización (entrada de iones Cl − ) más adelante. [16] El GABA A se convierte en un receptor inhibidor de un receptor excitador por la regulación positiva del cotransportador KCC2 . Esto disminuye la concentración del ion Cl − dentro de las células. Por lo tanto, las subunidades de GABA A están involucradas en la determinación de la naturaleza del receptor en respuesta al ligando GABA. [17] Estos cambios sugieren que la edición de la subunidad es importante en el cerebro en desarrollo al regular la permeabilidad del canal al Cl − durante el desarrollo. El receptor no editado se activa más rápido y se desactiva más lentamente que el receptor editado. [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000011677 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031343 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) A GABRA3, alfa 3".
  6. ^ Cromer BA, Morton CJ, Parker MW (junio de 2002). "Ansiedad sobre la estructura del receptor GABA(A) aliviada por AChBP". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 27 (6): 280– 287. doi :10.1016/S0968-0004(02)02092-3. PMID  12069787.
  7. ^ Fischer BD, Atack JR, Platt DM, et al. (2011). "Contribución de los receptores GABAA que contienen subunidades α3 a los efectos terapéuticos y secundarios de los fármacos de tipo benzodiazepínico en monos". Psicofarmacología . 215 (2): 311– 319. doi :10.1007/s00213-010-2142-y. PMC 3097109 . PMID  21190016. 
  8. ^ Cheng T, Wallace D, Ponteri B, et al. (2018). "¿Valium sin dependencia? Contribución de cada subtipo de receptor GABAA a la adicción, tolerancia y efectos terapéuticos de las benzodiazepinas". Neuropsychiatr. Dis. Treat . 14 : 1351– 1361. doi : 10.2147/NDT.S164307 . PMC 5973310. PMID  29872302 . 
  9. ^ abcdefghijk Ohlson J, Pedersen JS, Haussler D, Ohman M (mayo de 2007). "La edición modifica la subunidad alfa3 del receptor GABA(A)". ARN . 13 (5): 698– 703. doi :10.1261/rna.349107. PMC 1852825 . PMID  17369310. 
  10. ^ Ohlson J, Ensterö M, Sjöberg BM, Ohman M (octubre de 2005). "Un método para encontrar nuevos sitios específicos de tejido para la desaminación selectiva de la adenosina". Nucleic Acids Research . 33 (19): e167. doi :10.1093/nar/gni169. PMC 1275595 . PMID  16257978. 
  11. ^ ab Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nature Structural & Molecular Biology . 11 (10): 950– 956. doi :10.1038/nsmb825. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  12. ^ Wang Q, Miyakoda M, Yang W, Khillan J, Stachura DL, Weiss MJ, Nishikura K (febrero de 2004). "Apoptosis inducida por estrés asociada con mutación nula del gen de la deaminasa de edición de ARN ADAR1". The Journal of Biological Chemistry . 279 (6): 4952– 4961. doi : 10.1074/jbc.M310162200 . PMID  14613934.
  13. ^ Rula EY, Lagrange AH, Jacobs MM, Hu N, Macdonald RL, Emeson RB (junio de 2008). "Modulación del desarrollo de la función del receptor GABA(A) mediante edición de ARN". The Journal of Neuroscience . 28 (24): 6196– 6201. doi :10.1523/JNEUROSCI.0443-08.2008. PMC 2746000 . PMID  18550761. 
  14. ^ Hinrichs AS, Karolchik D, Baertsch R, Barber GP, Bejerano G, Clawson H, Diekhans M, Furey TS, Harte RA, Hsu F, Hillman-Jackson J, Kuhn RM, Pedersen JS, Pohl A, Raney BJ, Rosenbloom KR, Siepel A, Smith KE, Sugnet CW, Sultan-Qurraie A, Thomas DJ, Trumbower H, Weber RJ, Weirauch M, Zweig AS, Haussler D, Kent WJ (enero de 2006). "Base de datos del navegador del genoma de la UCSC: actualización de 2006". Nucleic Acids Research . 34 (número de la base de datos): D590–8. doi :10.1093/nar/gkj144. PMC 1347506 . PMID  16381938. 
  15. ^ Fisher JL (abril de 2004). "Una mutación en la subunidad alfa 1 del receptor GABAA vinculada a la epilepsia humana afecta las propiedades de activación del canal". Neurofarmacología . 46 (5): 629– 637. doi :10.1016/j.neuropharm.2003.11.015. PMID  14996540. S2CID  35096410.
  16. ^ Ben-Ari Y (septiembre de 2002). "Acciones excitatorias del GABA durante el desarrollo: la naturaleza de la crianza". Nature Reviews. Neuroscience . 3 (9): 728– 739. doi :10.1038/nrn920. PMID  12209121. S2CID  8116740.
  17. ^ Böhme I, Rabe H, Lüddens H (agosto de 2004). "Cuatro aminoácidos en las subunidades alfa determinan la sensibilidad del ácido gamma-aminobutírico de los subtipos de receptores GABAA". The Journal of Biological Chemistry . 279 (34): 35193– 35200. doi : 10.1074/jbc.M405653200 . PMID  15199051.

Lectura adicional

  • Buckle VJ, Fujita N, Ryder-Cook AS, Derry JM, Barnard PJ, Lebo RV, Schofield PR, Seeburg PH, Bateson AN, Darlison MG (noviembre de 1989). "Localización cromosómica de los genes de la subunidad del receptor GABAA: relación con la enfermedad genética humana". Neuron . 3 (5): 647– 654. doi :10.1016/0896-6273(89)90275-4. PMID  2561974. S2CID  8532075.
  • Bell MV, Bloomfield J, McKinley M, Patterson MN, Darlison MG, Barnard EA, Davies KE (diciembre de 1989). "Vinculación física de un gen de la subunidad del receptor GABAA con el locus DXS374 en Xq28 humano". Revista Estadounidense de Genética Humana . 45 (6): 883–888 . PMC  1683479 . PMID  2574000.
  • Tögel M, Mossier B, Fuchs K, Sieghart W (abril de 1994). "Los receptores de ácido gamma-aminobutírico A que muestran asociación de subunidades gamma 3 con beta 2/3 y diferentes subunidades alfa exhiben propiedades farmacológicas únicas". The Journal of Biological Chemistry . 269 (17): 12993– 12998. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99974-6 . PMID  8175718.
  • Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (junio de 1993). "Clonación de secuencias de ADNc que codifican subunidades del receptor alfa 2 y alfa 3 del ácido gamma-aminobutírico humano y caracterización de la farmacología de las benzodiazepinas de los receptores del ácido gamma-aminobutírico humano recombinantes alfa 1, alfa 2, alfa 3 y alfa 5". Farmacología molecular . 43 (6): 970– 975. PMID  8391122.
  • Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Wafford K, Whiting PJ (septiembre de 1997). "La interacción del anestésico general etomidato con el receptor de tipo A del ácido gamma-aminobutírico está influida por un solo aminoácido". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (20): 11031– 11036. Bibcode :1997PNAS...9411031B. doi : 10.1073/pnas.94.20.11031 . PMC  23576 . PMID  9380754.
  • Huang RQ, Dillon GH (julio de 1998). "Mantenimiento de la función del receptor de ácido gamma-aminobutírico de tipo A recombinante: papel de la fosforilación de la proteína tirosina y la calcineurina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 286 (1): 243– 255. PMID  9655866.
  • Amir R, Dahle EJ, Toriolo D, Zoghbi HY (enero de 2000). "Análisis de genes candidatos en el síndrome de Rett e identificación de 21 SNP en Xq". American Journal of Medical Genetics . 90 (1): 69– 71. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:1<69::AID-AJMG12>3.0.CO;2-W. PMID  10602120.
  • Bedford FK, Kittler JT, Muller E, Thomas P, Uren JM, Merlo D, Wisden W, Triller A, Smart TG, Moss SJ (septiembre de 2001). "El número de superficie celular y la estabilidad de las subunidades del receptor GABA(A) están regulados por la proteína similar a la ubiquitina Plic-1". Nature Neuroscience . 4 (9): 908– 916. doi :10.1038/nn0901-908. PMID  11528422. S2CID  13078743.
  • Chou KC (abril de 2004). "Modelado de dominios extracelulares de receptores GABA-A: subtipos 1, 2, 3 y 5". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 316 (3): 636– 642. doi :10.1016/j.bbrc.2004.02.098. PMID  15033447.
  • Henkel V, Baghai TC, Eser D, Zill P, Mergl R, Zwanzger P, Schüle C, Bottlender R, Jäger M, Rupprecht R, Hegerl U, Möller HJ, Bondy B (abril de 2004). "El polimorfismo del gen de la subunidad alfa-3 del receptor del ácido gamma amino butírico (GABA) en el trastorno depresivo unipolar: un estudio de asociación genética". American Journal of Medical Genetics. Parte B, Neuropsychiatric Genetics . 126B (1): 82– 87. doi :10.1002/ajmg.b.20137. PMID  15048654. S2CID  26012998.
  • Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (enero de 2006). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos". Investigación del genoma . 16 (1): 55– 65. doi :10.1101/gr.4039406. Número de modelo  : PMID 16344560  .
  • Pedersen JS, Bejerano G, Siepel A, Rosenbloom K, Lindblad-Toh K, Lander ES, Kent J, Miller W, Haussler D (abril de 2006). "Identificación y clasificación de estructuras secundarias de ARN conservadas en el genoma humano". PLOS Computational Biology . 2 (4): e33. Bibcode :2006PLSCB...2...33P. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020033 . PMC  1440920 . PMID  16628248.
  • Proteína GABRA3+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • [1]
  • Página para editar el elemento del exón 9 de GABA-3 en Rfam

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=GABRA3&oldid=1240249244"
Lecturas relacionadas
6 articulos
ProteínaProteínaRepresentación de la estructura 3D de la proteína mioglobina que muestra hélices α de color turquesa . Esta proteína fue la primera en tener su est...Fotografía de Gregor MendelGeneEn biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es una unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de n...Fórmula estructural simplificadaGABAEl GABA ( ácido gamma aminobutírico , ácido γ-aminobutírico ) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamífer...Receptor GABAAReceptor GABAAEl receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico regulado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico...Canal de cloruroCanal de cloruroLos canales de cloruro son una superfamilia de canales iónicos poco comprendidos , específicos para el cloruro . Estos canales pueden conducir much...Dos frascos de 10 ml etiquetados como midazolam. El frasco de la izquierda tiene una etiqueta en rojo que dice 1 mg/ml; el de la derecha es verde y dice 5 mg/ml. Ambos frascos tienen mucha letra pequeña.BenzodiazepinaLas benzodiazepinas ( BZD , BDZ , BZs ), conocidas coloquialmente como " benzos ", son una clase de fármacos depresores cuya estructura química cen...