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GADD45G

La proteína GADD45 gamma, inducible por detención del crecimiento y daño del ADN, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GADD45G en el cromosoma 9. GADD45G ta...

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La proteína GADD45 gamma, inducible por detención del crecimiento y daño del ADN, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GADD45G en el cromosoma 9. GADD45G también se conoce como CR6, DDIT2, GRP17, OIG37 y GADD45gamma. [ 5 ] GADD45G participa en varios procesos diferentes, incluyendo el desarrollo sexual, [ 6 ] el desarrollo cerebral específico humano, [ 7 ] la supresión tumoral, [ 8 ] y la respuesta al estrés celular . [ 9 ] GADD45G interactúa con varias otras proteínas que participan en la reparación del ADN, el control del ciclo celular , la apoptosis y la senescencia . [ 6 ] La baja expresión de GADD45G se ha asociado con muchos tipos de cáncer . [ 10 ]

Historia

GADD45G fue clonado originalmente por Beadling con el nombre CR6 en 1993. En este experimento, se observó que varios genes, incluido GADD45G, eran inducidos por IL-2 y se identificaron como genes de respuesta temprana inmediata en linfocitos T. [ 11 ] Su función como supresor tumoral fue descubierta en 1999 por Zhang. [ 12 ] Recibió el nombre OIG37 de Nakayama debido a su regulación por Oncostatina M , que se descubrió que podía inhibir el crecimiento. [ 13 ] Finalmente, también se la conoció como proteína 17 relacionada con Gadd durante su aislamiento de una biblioteca de ADNc por Suzuki debido a su homología con Gadd45. [ 5 ]

Estructura y función

GADD45G pertenece a un grupo de genes cuyos niveles de transcripción aumentan tras condiciones de estrés que detienen el crecimiento y tras el tratamiento con agentes que dañan el ADN. La proteína codificada por este gen responde al estrés ambiental mediando la activación de la vía p38 / JNK a través de la quinasa MTK1/ MEKK4 . [ 14 ] GADD45G, a su vez, está regulado por NF-κB . [ 8 ]

La estructura cristalina de GADD45G revela un dímero formado por cuatro hélices paralelas. La región central contiene un parche altamente ácido que permite la interacción con cdc2 , PCNA y p21 . La isoforma paralela de GADD45G es la forma activa. [ 15 ]

Este gen participa en la regulación del ciclo celular. GADD45G inhibe la actividad quinasa del complejo ciclina b1/ Cdk1 sin disociar dicho complejo. Interviene en la activación de los puntos de control S y G2/M . [ 16 ]

En la vía de desarrollo sexual masculino, GADD45G es esencial para la activación de SRY , lo que conduce a la correcta formación de las gónadas y la determinación del sexo . Esto podría ocurrir a través de la interacción de GADD45G con la vía de señalización p38 MAPK . [ 6 ]

La eliminación de un potenciador cercano al gen GADD45G se correlaciona con una mayor proliferación de células neuronales , lo que podría explicar parte de la diferencia en el desarrollo neural entre humanos y otras especies. [ 7 ] La eliminación del potenciador reduce la expresión del gen en el prosencéfalo , lo que permite un mayor crecimiento cerebral en humanos. [ 17 ]

GADD45G participa en la proliferación de células epiteliales dentales . GADD45G se expresa en los nudos del esmalte , donde regula la expresión génica y el crecimiento celular. El gen modula la proliferación de células epiteliales mediada por p21 mediante la activación de la vía p38 MAPK durante el desarrollo de los dientes. [ 18 ]

Existe una expresión diferencial del homólogo de GADD45G en Xenopus durante el desarrollo embrionario. Este homólogo desempeña un papel importante en el desarrollo neuronal y cerebral junto con GADD45A . La reducción de la expresión de GADD45G y GADD45A se relaciona con una gastrulación inadecuada , un crecimiento defectuoso de la cabeza y ejes más cortos. GADD45G y GADD45A actúan de forma redundante para controlar el crecimiento celular, permitiendo que las células pasen de la pluripotencia y ayudando a las células a diferenciarse . [ 19 ]

Memoria

Durante una experiencia de aprendizaje, un conjunto de genes se expresa rápidamente en el cerebro . Se cree que esta expresión génica inducida es importante para procesar la información que se está aprendiendo. Dichos genes se conocen como genes de respuesta temprana inmediata . Dentro de la corteza prefrontal prelimbica , el gen GADD45G se expresa inmediatamente y es necesario para la consolidación de un tipo de aprendizaje en ratones denominado memoria asociativa del miedo . [ 20 ] En general, la expresión génica a menudo puede ser inducida epigenéticamente por la desmetilación de 5-metilcitosina (s) en las regiones promotoras de los genes . La proteína GADD45G funciona en la reparación del daño del ADN . GADD45G también puede estar involucrada en el reconocimiento de 5-metilcitosina como una alteración en el ADN que necesita ser reparada para permitir la inducción de genes relacionados con el aprendizaje. Por lo tanto, GADD45G puede guiar la rápida desmetilación de metilcitosina en las regiones promotoras de genes relacionados con el aprendizaje mediante un proceso de reparación del ADN [ 20 ] (véase también Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).

Interacciones

GADD45G lleva a cabo sus numerosas funciones previamente descritas mediante diversas interacciones. Se ha descubierto que GADD45G inhibe la actividad de la quinasa Cdk1 , lo que provoca la interrupción del crecimiento celular. [ 16 ] También interactúa con CRIF, lo que causa la inhibición de Cdc2-ciclina B1 y Cdk-ciclina E. [ 21 ] GADD45 también trabaja con el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 , que también puede causar la detención del crecimiento. [ 22 ] Se ha descubierto que GADD45G participa en la vía p38 MAPK a través de interacciones con MAP3K4 , lo que puede ser importante en la determinación del sexo. [ 23 ] Además, GADD45G regula la replicación y reparación del ADN a través de sus interacciones con PCNA . [ 13 ] [ 22 ]

Distribución tisular

En humanos, GADD45G se expresa principalmente en el músculo esquelético , riñón e hígado . Este gen tiene una baja expresión en el corazón , cerebro , bazo , pulmón y testículo. [ 8 ] GADD45G se expresa en gran medida en la placenta. [ 24 ]

En el ratón embrionario, Gadd45g se expresa en el tubo neural , los ganglios de la raíz craneal y dorsal y el mesencéfalo dorsal . [ 25 ]

Las células de la médula interna renal (MI) de los mamíferos se enfrentan y resisten rutinariamente al estrés hipertónico. Dicho estrés causa daño en el ADN, al cual las células MI responden con la detención del ciclo celular. Las tres isoformas de GADD45 , GADD45A , GADD45B y GADD45G, se inducen por hipertonicidad aguda en células MI murinas. La inducción máxima ocurre 16-18 h después del inicio de la hipertonicidad. GADD45G se induce con mayor intensidad (7 veces) que GADD45B (3 veces) y GADD45A (2 veces). La hipertonicidad en diversas formas (NaCl, KCl, sorbitol o manitol) siempre induce la transcripción de GADD45 , mientras que la hiperosmolalidad no hipertónica (urea) no tiene efecto. La actinomicina D no previene la inducción hipertónica de GADD45, lo que indica que la estabilización del ARNm es el mecanismo que media esta inducción. [ 26 ]

Importancia clínica

En numerosos tipos de células cancerosas, GADD45G está regulado a la baja . [ 10 ] Existe una baja expresión debido a la metilación del promotor de GADD45G. [ 18 ] Esta baja expresión también puede explicarse por una mayor activación de NF-κB. [ 27 ]

La metilación de GADD45G se observa en muchos tipos de cáncer. En el cáncer de esófago, el nivel de expresión y el estado de metilación del gen influyen en el pronóstico del carcinoma de células escamosas esofágicas . La desmetilación del gen puede tener algunos efectos beneficiosos. [ 18 ] Circunstancias similares se observan en los cardioadenocarcinomas gástricos , donde GADD45G se encuentra silenciado. [ 28 ] Los niveles de metilación de GADD45G también se miden en el diagnóstico de cánceres de páncreas y colorrectales. [ 29 ]

En la glándula pituitaria , GADD45G es un supresor del crecimiento. Se observa una pérdida de expresión del gen en muchos tumores cancerosos de la pituitaria. [ 30 ] Este gen también actúa como supresor tumoral en el cáncer de próstata . En estas células cancerosas, la vitamina D puede inducir la expresión de GADD45G. [ 31 ] GADD45G podría ser una diana terapéutica para el cáncer de próstata. [ 32 ]

En las células hepáticas cancerosas , la expresión de GADD45G está disminuida. Participa en la regulación negativa de la vía de señalización JAK-STAT3. Actúa como supresor tumoral en las células de carcinoma hepatocelular (CHC) al promover la muerte celular o la detención del crecimiento. Cuando la expresión de GADD45G es baja, las células hepáticas pueden eludir la etapa de detención del crecimiento, lo que conduce a la aparición de células cancerosas. [ 10 ]

La presencia de GADD45G en el sistema urinario también está relacionada con la enfermedad renal . Las células renales que expresan el gen estaban dañadas. [ 33 ]

La regulación positiva de Gadd45g debido a las hormonas puede explicar los cambios en el útero del ratón. [ 34 ]

Véase también

Referencias

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