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Articulo de referencia

MAP kinase kinase kinase

Mitogen Activated Protein (MAP) kinase kinase kinase ( MAPKKK , [ 1 ] MKKK , [ 2 ] M3K , [ 3 ] or, MAP3K [ 4 ] ) is a serine/threonine-specific protein kinase which acts upon MA...

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Mitogen Activated Protein (MAP) kinase kinase kinase (MAPKKK,[1]MKKK,[2]M3K,[3] or, MAP3K[4]) is a serine/threonine-specific protein kinase which acts upon MAP kinase kinase. Subsequently, MAP kinase kinase activates MAP kinase. Several types of MAPKKK can exist but are mainly characterized by the MAP kinases they activate. MAPKKKs are stimulated by a large range of stimuli, primarily environmental and intracellular stressors. MAPKKK is responsible for various cell functions such as cell proliferation, cell differentiation, and apoptosis. The duration and intensity of signals determine which pathway ensues. Additionally, the use of protein scaffolds helps to place the MAPKKK in close proximity with its substrate to allow for a reaction.[5] Lastly, because MAPKKK is involved in a series of several pathways, it has been used as a therapeutic target for cancer, amyloidosis, and neurodegenerative diseases. In humans, there are at least 19 genes which encode MAP kinase kinase kinases:

Classes of MAPKKK and their functions

Existen varias clases de MAPKKK, y todas ellas se encuentran río arriba de las MAP quinasas. Hay tres clases principales de MAP quinasas, reguladas por sus respectivas MAPKKK. Estas MAP quinasas incluyen las quinasas reguladas extracelularmente (ERK), las quinasas c-Jun N-terminales (JNK) y la MAP quinasa p38. Las ERK están reguladas por la familia Raf de MAPKKK y son responsables del crecimiento, la diferenciación y la meiosis celular. Quizás las MAP3K mejor caracterizadas sean los miembros de la familia oncogénica RAF (RAF1, BRAF, ARAF), que son efectores de la señalización mitogénica ras y que activan la vía ERK1/2 (MAPK3/MAPK1) mediante la activación de MEK1 (MAP2K1) y MEK2 (MAP2K2). Las JNK están reguladas por las MAPKKK MEKK 1/4, MLK 2/3 y ASK 1. La MAPK p38 está regulada por las familias MEKK 1-4 y TAO 1/2 de MAPKKK y es responsable de la inflamación, la apoptosis, la diferenciación celular y la regulación del ciclo celular. La cascada que se activa depende del tipo de señal, la fuerza de unión y la duración de la unión. [ 5 ] [ 9 ]

MEKK1 activa MAPK8/JNK mediante la fosforilación de su activador SEK1 ( MAP2K4 ). [ 10 ]

MAP3K3 regula directamente las vías MAPK8/JNK y de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) mediante la activación de SEK y MEK1/2 respectivamente; no regula la vía p38 . [ 11 ]

MAP3K7 (TAK1) participa en la regulación de la transcripción por el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-beta ). [ 12 ]

Activación y desactivación de MAPKKK

Los estímulos más tempranos que activan MAPKKK son el estrés o los factores de crecimiento. Esto incluye mitógenos, citocinas inflamatorias, estrés del RE, estrés oxidativo , radiación UV y daño al ADN. La mayoría de las MAPKKK se activan a través de GPCR , donde la señal del estímulo se une al GPCR y la actividad GTPasa de la proteína G activa la MAPKKK posterior. Existen otros mecanismos para MAPKKK. Por ejemplo, la MAPKKK ASK-1 se activa mediante una tirosina quinasa receptora específica para un factor de necrosis tumoral. Dado que las MAPKKK se activan mediante la adición de un grupo fosfato en un residuo de serina/treonina, se desactivan por una fosfatasa. Una fosfatasa común utilizada en la regulación de ASK-1 es PP5. [ 13 ] Las MAPKKK contienen un dominio de acoplamiento que es diferente de su sitio activo que les permite contactar con otro sustrato. Además, se utilizan varios andamios en la cascada MAPKKK para asegurar que se active una cascada específica. Estos andamios poseen un sitio de unión para MAPKKK, MAPKK y MAPK, lo que garantiza que la señal se produzca rápidamente. [ 9 ]

Importancia clínica

Debido a que las MAPKKK están involucradas en una amplia gama de respuestas celulares que ocurren tanto en el citoplasma como en el núcleo, una mutación en estos genes puede causar varias enfermedades. La sobreexpresión de la MAPKKK aguas arriba de la MAPK ERK 1/2 y un aumento en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden conducir a la formación de tumores, como el cáncer de mama triple negativo. [ 14 ] Una mutación en la familia JNK o p38 de MAPK o sus precursores MAPKKK aguas arriba puede resultar en la enfermedad de Alzheimer . Esto también se observa cuando hay demasiado estrés oxidativo en el cerebro, lo que hace que estas MAPK sufran más apoptosis y destruyan células cerebrales. MLK, un tipo de MAPKKK, está asociado con la enfermedad de Parkinson y se ha demostrado que los inhibidores de las proteínas MLK tratan la enfermedad de Parkinson. Las vías MAPKKK y específicamente la sobreexpresión de cascadas de JNK y p38 también están involucradas en la enfermedad de Crohn y la enfermedad renal poliquística . Los inhibidores de estas vías ayudan a tratar los síntomas de las enfermedades. [ 15 ]

Imágenes

Véase también

Referencias

  1. ↑ Sun, Meihong; Xu, Yang; Huang, Jinguang; Jiang, Zesheng; Shu, Huairui; Wang, Huasen; Zhang, Shizhong (2017). "Identificación global, clasificación y análisis de expresión de genes MAPKKK: la caracterización funcional de MdRaf5 revela la evolución y el perfil de respuesta a la sequía en la manzana" . Scientific Reports . 7 13511. Bibcode : 2017NatSR...713511S . doi : 10.1038/s41598-017-13627-2 . PMC 5647345. PMID 29044159. 13511.  
  2. ↑ Johnson, Gary L.; Dohlman, Henrik G.; Graves, Lee M. (junio de 2005). "Las quinasas MAPK (MKKK) como clase de diana para la inhibición con moléculas pequeñas para modular las redes de señalización y la expresión génica". Current Opinion in Chemical Biology . 9 (3): 325– 331. doi : 10.1016/j.cbpa.2005.04.004 . PMID 15939336 . 
  3. ↑ Takahashi, Yohei; Zhang, Jingbo; Hsu, Po-Kai; Ceciliato, Paulo HO; Zhang, Li; Dubeaux, Guillaume; Munemasa, Shintaro; Ge, Chennan; Zhao, Yunde; Hauser, Felix; Schroeder, Julian I. (2020). "La activación de la cinasa SnRK2 dependiente de MAP3Kinase es necesaria para la transducción de señales del ácido abscísico y la respuesta rápida al estrés osmótico" . Nature Communications . 11 (1) 12. Bibcode : 2020NatCo..11...12T . doi : 10.1038/s41467-019-13875-y . PMC 6940395. PMID 31896774. 12.  
  4. ↑ Bruce D. Cuevas (2014). "Kinasas de la proteína quinasa activada por mitógenos". Enciclopedia del cáncer . págs. 2872–2876 . doi : 10.1007/978-3-662-46875-3_7192 . ISBN  978-3-662-46874-6.
  5. 1 2 Morrison, Deborah K. (2012-11-01). "Vías de la MAP quinasa" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (11) a011254. doi : 10.1101/cshperspect.a011254 . ISSN 1943-0264 . PMC 3536342. PMID 23125017 .   
  6. ↑ "TAOK3 TAO quinasa 3 [ Homo sapiens (humano) ] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 4 de enero de 2022 .
  7. ↑"TAOK3 Gene - GeneCards | TAOK3 Protein | TAOK3 Antibody". www.genecards.org. Retrieved 2022-01-04.
  8. ↑"TAOK3 - Serine/threonine-protein kinase TAO3 - Homo sapiens (Human) - TAOK3 gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2022-01-04.
  9. 12Qi, Maosong; Elion, Elaine A. (2005-08-15). "MAP kinase pathways". Journal of Cell Science. 118 (16): 3569–3572. doi:10.1242/jcs.02470. ISSN 0021-9533. PMID 16105880.
  10. ↑Yan M, Dai T, Deak JC, Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, Templeton DJ (1994). "Activation of stress-activated protein kinase by MEKK1 phosphorylation of its activator SEK1". Nature. 372 (6508): 798–800. Bibcode:1994Natur.372..798Y. doi:10.1038/372798a0. PMID 7997270. S2CID 4369739.
  11. ↑Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (January 1997). "Direct activation of the stress-activated protein kinase (SAPK) and extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) pathways by an inducible mitogen-activated protein Kinase/ERK kinase kinase 3 (MEKK) derivative". The Journal of Biological Chemistry. 272 (5): 2668–74. doi:10.1074/jbc.272.5.2668. PMID 9006902.
  12. ↑Yamaguchi K, Shirakabe K, Shibuya H, Irie K, Oishi I, Ueno N, Taniguchi T, Nishida E, Matsumoto K (December 1995). "Identification of a member of the MAPKKK family as a potential mediator of TGF-beta signal transduction". Science. 270 (5244): 2008–11. Bibcode:1995Sci...270.2008Y. doi:10.1126/science.270.5244.2008. PMID 8533096. S2CID 46600809.
  13. ↑ Takeda, Kohsuke; Matsuzawa, Atsushi; Nishitoh, Hideki; Ichijo, Hidenori (febrero de 2003). "Funciones de MAPKKK ASK1 en la muerte celular inducida por estrés" . Estructura y función celular . 28 (1): 23– 29. doi : 10.1247/csf.28.23 . ISSN 0386-7196 . PMID 12655147 .  
  14. ↑ Jiang, Weihua; Wang, Xiaowen; Zhang, Chenguang; Xue, Laiti; Yang, Liang (marzo de 2020). " Expresión y significado clínico de MAPK y EGFR en cáncer de mama triple negativo" . Oncology Letters . 19 (3): 1842– 1848. doi : 10.3892/ol.2020.11274 . ISSN 1792-1074 . PMC 7038935. PMID 32194678 .   
  15. ↑ Kim, Eun Kyung; Choi, Eui-Ju (2010-04-01). "Papeles patológicos de las vías de señalización MAPK en enfermedades humanas" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1802 (4): 396– 405. doi : 10.1016/j.bbadis.2009.12.009 . ISSN 0925-4439 . PMID 20079433 .