receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

El gen de la cadena α se encuentra en la región pseudoautosómica (PAR) de los cromosomas X e Y, en el extremo de los mismos, cerca de las regiones teloméricas y también de los genes que codifican IL-3α, con los que comparte algunas similitudes. ^{[ 9 ]} A lo largo del gen se encuentran varios sitios de unión reguladores de la transcripción con motivos de unión comunes para factores de transcripción como GATA, C/EBP o NF-κB . ^{[ 6 ]}

La cadena α es una proteína transmembrana de tipo I de 80 kDa compuesta por 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El polipéptido maduro contiene 378 aminoácidos: 298 aminoácidos en el dominio extracelular, 26 en el dominio transmembrana, 54 en la cola citoplasmática corta, más un péptido señal largo de 22 aminoácidos, que se escinde durante la traducción. ^{[ 6 ]} El dominio extracelular contiene el dominio del receptor de citocinas para la unión de su ligando cognado con residuos de cisteína conservados, el motivo WSXWS y 11 sitios potenciales de N-glicosilación para oligosacáridos , que son importantes para la unión del ligando y la señalización. El dominio citoplasmático está formado por un motivo corto rico en prolina y no tiene actividad enzimática intrínseca. ^{[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]} Similar a dicho motivo es también la secuencia Box1 en la cadena β.

La cadena β es crucial para mejorar la afinidad de unión al ligando y transduce la señal del complejo receptor activado. Es compartida con otros receptores de citocinas IL-3 e IL-5. ^{[ 9 ]} Su ubicación es en el cromosoma 22. Las secuencias circundantes proporcionan sitios de unión para varios factores de transcripción reguladores similares a los de la cadena α (GATA, C/EBP, NF-κB). ^{[ 6 ] [ 11 ]} La subunidad β forma un polipéptido maduro de 95 kDa y 800 aminoácidos de longitud con 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular contiene dominios de hematopoyetina, también conocidos como módulos del receptor de citocinas, que se pueden encontrar en otros receptores de citocinas ( receptor de la hormona del crecimiento , receptor de la eritropoyetina ). En la parte alejada de la membrana se encuentran típicamente residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro, un par de prolina, lo que divide el dominio extracelular en dos subdominios similares a la fibronectina tipo III en una estructura de barril β de siete hebras . En la región proximal a la membrana se encuentra un motivo WSXWS, como en la cadena α. ^{[ 6 ]} El dominio citoplasmático actúa como transductor de señales. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La cadena α puede modificarse postranscripcionalmente mediante empalme alternativo, creando diferentes variantes de ARNm . El empalme en el extremo 3' produce un transcrito donde 25 aminoácidos de la región C-terminal son reemplazados completamente por 35 aminoácidos nuevos. Esta proteína es funcional, pero 10 veces menos abundante. Otra variante de empalme carece de dominios transmembrana y citoplasmáticos. El dominio extracelular restante actúa como un GM-CSFRα soluble y se ha identificado en médula ósea , monocitos y macrófagos, placenta y células de coriocarcinoma . Los productos de empalme en el extremo 5' se encontraron en células hematopoyéticas primarias y blastos de leucemia mieloide aguda . ^{[ 6 ] [ 12 ]}

La subunidad β se puede encontrar en dos isoformas distintas: la proteína clásica de longitud completa y una forma alternativa con deleciones en el dominio transmembrana. Las deleciones dan como resultado un péptido truncado con 23 aminoácidos originales en la región citoplasmática proximal a la membrana y 23 nuevos en la cola C-terminal. Esta isoforma más corta es incapaz de transducir señales, por lo que actúa como un inhibidor negativo. Su producción está significativamente aumentada en los blastos de pacientes con leucemia mieloide aguda. ^{[ 6 ] [ 12 ]}

Simultáneamente con la activación del receptor, se produce su regulación negativa, lo que previene la sobreactivación no deseada. Los mecanismos de control se dirigen principalmente a la inhibición de la actividad de la quinasa JAK por la tirosina fosfatasa SHP-1 con dominio de unión SH2 o por miembros de la familia SOCS que también poseen dominio SH2. Después de la ligación directa con la quinasa JAK, median la degradación en el proteasoma . ^{[ 11 ]} Otra posibilidad de regulación negativa es la degradación de la subunidad β fosforilada y la posterior internalización del complejo receptor/ligando. La velocidad de este proceso se correlaciona positivamente con la cantidad de complejos ligando/receptor. Además, después de la estimulación de la subunidad β, los niveles de ARNm que codifican la cadena α disminuyen y, por el contrario, la expresión de la subunidad α soluble se regula positivamente. El GM-CSFRα soluble se une entonces a los ligandos libres con una afinidad similar a la del receptor de membrana e impide la unión del GM-CSF a la superficie celular. El GM-CSFRα también puede ser escindido del receptor de membrana. ^{[ 6 ] [ 8 ]}