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receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G

El receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 (GPBAR1), también conocido como receptor acoplado a proteína G 19 (GPCR19), receptor de tipo membrana para ácidos biliares...

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El receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 (GPBAR1), también conocido como receptor acoplado a proteína G 19 (GPCR19), receptor de tipo membrana para ácidos biliares (M-BAR) o receptor acoplado a proteína G 5 de Takeda (TGR5), es una proteína que en humanos está codificada por el gen GPBAR1 . [ 5 ] [ 6 ] Activados por los ácidos biliares, estos receptores desempeñan un papel crucial en la regulación metabólica, incluyendo la secreción de insulina y el equilibrio energético, y se encuentran en el tracto gastrointestinal, así como en otros tejidos del cuerpo.

Historia

Los receptores TGR5 fueron descubiertos por primera vez por Takaharu Maruyama en 2002. [ 7 ] Fue el primer receptor acoplado a proteína G unido a la membrana que se descubrió para una señalización más rápida de los ácidos biliares. [ 8 ] Inicialmente, hasta finales de los 90, los ácidos biliares solo se conocían por su función metabólica de emulsionar grasas y mantener la homeostasis del colesterol. No fue hasta 1999 cuando los investigadores comenzaron a explorar su papel como hormona y molécula de señalización con el descubrimiento de los receptores nucleares de ácidos biliares, los receptores farnesoides X (FXR). [ 9 ]

Ubicación

Los receptores TGR5 se localizan principalmente en el tracto gastrointestinal, donde las funciones de los ácidos biliares son más frecuentes. [ 10 ] También se pueden encontrar en todo el cuerpo, incluyendo el sistema nervioso , el sistema inmunitario y varios grupos musculares , ayudando en las tareas relevantes para sus respectivas ubicaciones. [ 11 ]

Función

Mecanismo de funcionamiento del receptor acoplado a proteína G. La unión de un antagonista al sitio de unión del receptor provoca un intercambio del GDP, unido a la subunidad alfa, por GTP. Esto activa la subunidad, permitiendo su disociación de su contraparte, la subunidad beta-gamma. Estas subunidades separadas activan de forma independiente otros sistemas de segundos mensajeros, como el AMPc, que se activa mediante la acción de la subunidad alfa sobre la adenilil ciclasa. El GTP de la subunidad alfa se hidroliza de nuevo a GDP, permitiendo su reasociación con la subunidad beta-gamma.

La función principal del receptor TGR5 es la unión de ácidos biliares para activar sistemas de segundos mensajeros en el metabolismo de estos. [ 12 ] También actúa como receptor de otros agonistas, activando diversas vías responsables de respuestas como la inflamación. [ 13 ]

Los receptores TGR5 pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Como se mencionó, esta proteína funciona como receptor de superficie celular para los ácidos biliares . El tratamiento de células que expresan este GPCR con ácidos biliares induce la producción de AMPc intracelular , la activación de una vía de señalización de la MAP quinasa y la internalización del receptor . El receptor está implicado en la supresión de las funciones de los macrófagos y en la regulación de la homeostasis energética por los ácidos biliares. [ 14 ]

Uno de los efectos de este receptor es activar las desyodinasas , que convierten la prohormona tiroxina (T4 ) en la hormona activa triyodotironina (T3 ) . La T3 , a su vez, activa el receptor de la hormona tiroidea, lo que aumenta la tasa metabólica . [ 15 ] [ 16 ]

Efectos de los ácidos biliares sobre TGR5

Los ácidos biliares se unen al receptor TGR5, lo que aumenta la secreción de GLP-1 . [ 17 ] [ 18 ] El GLP-1 aumenta la secreción de insulina inducida por glucosa, la saciedad y la producción de células beta pancreáticas (responsables de la secreción de insulina). [ 19 ] El GLP-1 también se utiliza en medicamentos para tratar la diabetes tipo 2. [ 20 ]

La producción de GLP-1 aumenta a través de dos vías. La primera vía es la activación de la adenilil ciclasa y el AMPc, lo que inicia una cascada de segundos mensajeros para liberar GLP-1. [ 21 ] [ 22 ] La segunda vía implica el aumento de la actividad mitocondrial en respuesta a nutrientes como la glucosa y los ácidos grasos , lo que provoca un aumento en la relación ATP / ADP . [ 23 ] Esto conduce a la inactivación de los canales de potasio sensibles al ATP, lo que provoca la despolarización de la membrana celular. [ 24 ] [ 25 ] Esta despolarización provoca un aumento en la actividad de los canales de calcio dependientes de voltaje , enviando una avalancha de iones de calcio que desencadena una cascada de eventos que conducen a una mayor secreción de GLP-1. [ 26 ]

Activación extraintestinal de los receptores TGR5 por ácidos biliares

La capacidad de los ácidos biliares para actuar como antagonistas de los receptores TGR5 ubicados fuera del tracto gastrointestinal significa que tienen la capacidad de escapar del tracto y viajar a estas diversas regiones. Los ácidos biliares primarios son sintetizados por los hepatocitos en el hígado [ 27 ] y se conjugan con taurina o glicina antes de ser almacenados en la vesícula biliar para su secreción estimulada. [ 28 ] Ante la presencia de grasas y proteínas en el duodeno provenientes de la dieta, [ 29 ] estos ácidos biliares primarios se secretan al intestino donde se convierten en ácidos biliares secundarios. [ 30 ] El 95% de estos ácidos biliares se reabsorben en el hígado para su recirculación, [ 31 ] de los cuales el 10% escapa de esta circulación enterohepática y entra en la circulación sistémica . [ 32 ] Es a través de su presencia en el suero que pueden llegar a otros órganos donde los transportadores y canales [ 33 ] ubicados en sus membranas y barreras les permiten acceder a los receptores TGR5.

Ligandos

Agonistas
Antagonistas

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000179921 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000064272 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lecturas adicionales

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  • GPBAR1+proteína,+humano en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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