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Receptor farnesoide X

El receptor farnesoide X ( FXR ), también conocido como NR1H4 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo H, miembro 4) o receptor de ácidos biliares ( BAR ), es un receptor nuclear c...

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El receptor farnesoide X ( FXR ), también conocido como NR1H4 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo H, miembro 4) o receptor de ácidos biliares ( BAR ), es un receptor nuclear codificado por el gen NR1H4 en humanos. [ 5 ] [ 6 ]

Función

FXR se expresa en altos niveles en el hígado y el intestino. El ácido quenodesoxicólico y otros ácidos biliares son ligandos naturales de FXR. Al igual que otros receptores nucleares, cuando se activa, FXR se transloca al núcleo celular , forma un dímero (en este caso un heterodímero con RXR ) y se une a elementos de respuesta hormonal en el ADN, lo que regula positiva o negativamente la expresión de ciertos genes . [ 6 ]

Una de las funciones principales de la activación de FXR es la supresión de la colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol . FXR no se une directamente al promotor de CYP7A1 . En cambio, FXR induce la expresión del pequeño heterodímero asociado (SHP), que luego inhibe la transcripción del gen CYP7A1 . Asimismo, FXR estimula la síntesis del factor de crecimiento de fibroblastos 19 , que también inhibe la expresión de CYP7A1 y de la esterol 12-alfa-hidroxilasa ( CYP8B1 ) a través del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4. De esta manera, se establece una vía de retroalimentación negativa en la que se inhibe la síntesis de ácidos biliares cuando los niveles celulares ya son elevados. [ 7 ]

La ausencia de FXR en un modelo de ratón FXR -/- provocó un aumento de los ácidos biliares en el hígado y el desarrollo espontáneo de tumores hepáticos . [ 8 ] La reducción de la reserva de ácidos biliares en los ratones FXR -/- mediante la administración de la resina secuestrante de ácidos biliares colestiramina redujo el número y el tamaño de las lesiones malignas.

También se ha descubierto que FXR es importante en la regulación de los niveles de triglicéridos hepáticos . [ 9 ] Específicamente, la activación de FXR suprime la lipogénesis y promueve la oxidación de ácidos grasos libres mediante la activación de PPARα . [ 9 ] Los estudios también han demostrado que FXR regula la expresión y la actividad de proteínas de transporte epitelial involucradas en la homeostasis de fluidos en el intestino, como el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). [ 10 ]

La activación de FXR en ratones diabéticos reduce la glucosa plasmática y mejora la sensibilidad a la insulina , mientras que la inactivación de FXR tiene el efecto contrario. [ 9 ]

Adenocarcinoma gastroesofágico

FXR es un importante modulador de la homeostasis de los ácidos biliares . [ 11 ] La pérdida de FXR o la inhibición de FXR dependiente de los ácidos biliares en las células progenitoras de la unión gastroesofágica impulsa la carcinogénesis del adenocarcinoma gastroesofágico . [ 11 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor farnesoide X interactúa con:

Ligandos

Se conocen varios ligandos para FXR, tanto de origen natural como sintético. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Agonistas
Antagonistas

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000012504 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000047638 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: receptor nuclear NR1H4 subfamilia 1, grupo H, miembro 4" .
  6. 1 2 Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, et al. (junio de 1995). "Identificación de un receptor nuclear que es activado por metabolitos de farnesol" . Cell . 81 (5): 687– 693. doi : 10.1016/0092-8674(95)90530-8 . PMID 7774010 .  
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  8. ↑ Yang F, Huang X, Yi T, Yen Y, Moore DD, Huang W. Desarrollo espontáneo de tumores hepáticos en ausencia del receptor de ácidos biliares farnesoide X. Cancer Res. 1 de febrero de 2007;67(3):863-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1078. PMID 17283114
  9. 1 2 3 Jiao Y, Lu Y, Li XY (enero de 2015). "Receptor farnesoide X: un regulador maestro de la homeostasis de triglicéridos y glucosa hepáticos" . Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 44– 50. doi : 10.1038/aps.2014.116 . PMC 4571315. PMID 25500875 .  
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  11. 1 2 Baumeister T, Proaño-Vasco A, Metwaly A, Kleigrewe K, Kuznetsov A, Schömig LR, et al. (2025). "La pérdida de FXR o la inhibición dependiente de ácidos biliares aceleran la carcinogénesis del adenocarcinoma gastroesofágico" . Gastroenterología y hepatología celular y molecular . 19 (8) 101505. doi : 10.1016/j.jcmgh.2025.101505 . PMC 12152668. PMID 40139565 .   
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  16. ↑ Vaz B, de Lera ÁR (noviembre de 2012). "Avances en el diseño de fármacos con moduladores RXR". Expert Opinion on Drug Discovery . 7 (11): 1003– 1016. doi : 10.1517/17460441.2012.722992 . PMID 22954251. S2CID 36317393 .  
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  18. ↑ Zhang S, Pan X, Jeong H (mayo de 2015). "GW4064, un agonista del receptor farnesoide X, reprime la expresión de CYP3A4 en hepatocitos humanos al inducir la expresión de un pequeño heterodímero asociado" . Drug Metabolism and Disposition . 43 (5): 743–748 . doi : 10.1124/dmd.114.062836 . PMC 4407707. PMID 25725071 .  
  19. ↑ Carotti A, Marinozzi M, Custodi C, Cerra B, Pellicciari R, Gioiello A, et al. (2014). "Más allá de los ácidos biliares: la focalización del receptor farnesoide X (FXR) con ligandos naturales y sintéticos" . Current Topics in Medicinal Chemistry . 14 (19): 2129– 2142. doi : 10.2174/1568026614666141112094058 . PMID 25388537. Archivado del original el 19 de octubre de 2021.  
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Lecturas adicionales

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  • Kuipers F, Stroeve JH, Caron S, Staels B (junio de 2007). "Ácidos biliares, receptor farnesoide X, aterosclerosis y control metabólico". Current Opinion in Lipidology . 18 (3): 289– 297. doi : 10.1097/MOL.0b013e3281338d08 . PMID 17495603. S2CID 7385142 .  
  • Seol W, Choi HS, Moore DD (enero de 1995). "Aislamiento de proteínas que interactúan específicamente con el receptor de retinoides X: dos nuevos receptores huérfanos" . Molecular Endocrinology . 9 (1): 72– 85. doi : 10.1210/mend.9.1.7760852 . PMID 7760852 . 
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