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Articulo de referencia

GPR183

El receptor acoplado a proteína G 183, también conocido como receptor acoplado a proteína G 2 inducido por el virus de Epstein-Barr (EBI2), es una proteína ( GPCR ) expresada en...

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El receptor acoplado a proteína G 183, también conocido como receptor acoplado a proteína G 2 inducido por el virus de Epstein-Barr (EBI2), es una proteína ( GPCR ) expresada en la superficie de algunas células inmunitarias, concretamente células B y células T ; en humanos está codificada por el gen GPR183 . [ 5 ] La expresión de EBI2 es un mediador crítico de la localización de células inmunitarias dentro de los ganglios linfáticos , responsable en parte de la coordinación del movimiento e interacción de células B, células T y células dendríticas tras la exposición al antígeno . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] EBI2 es un receptor para oxiesteroles . [ 10 ] [ 11 ] El activador más potente es el 7α,25-dihidroxicolesterol (7α,25-OHC), y otros oxiesteroles muestran afinidades variables por el receptor. [ 8 ] [ 7 ] Los gradientes de oxiesteroles impulsan la quimiotaxis , atrayendo a las células que expresan EBI2 a lugares de alta concentración de ligando. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] El gen GPR183 se identificó debido a su regulación positiva durante la infección por el virus de Epstein-Barr de la línea celular de linfoma de Burkitt BL41, de ahí su nombre: EBI2. [ 12 ]

Distribución y función de los tejidos

células B

EBI2 ayuda a la migración de las células B a la región folicular externa dentro de un ganglio linfático . Aproximadamente tres horas después de la exposición de las células B al antígeno soluble en plasma, EBI2 se regula positivamente a través del factor de transcripción BRRF1. [ 6 ] Un mayor número de receptores de superficie que se unen al ligando oxiesterol da como resultado la migración celular a lo largo del gradiente, hacia la región folicular externa. [ 8 ] La razón de esta migración temprana aún se desconoce; sin embargo, debido a que el antígeno soluble ingresa a los ganglios linfáticos a través de la vasculatura linfática aferente , cerca de la región externa del folículo, se hipotetiza que el movimiento de las células B está motivado por una mayor exposición al antígeno. [ 8 ] [ 6 ] Seis horas después de la exposición al antígeno, EBI2 se regula negativamente a niveles bajos, lo que permite que las células B migren al límite entre las zonas de células B y células T del ganglio linfático. Aquí, las células B interactúan con las células T cooperadoras previamente activadas por las células dendríticas presentadoras de antígeno. Aunque CCR7 es el receptor dominante en esta etapa de migración de células B, EBI2 sigue siendo crítico, cuya baja expresión contribuye a la interacción organizada a lo largo del borde de la zona T que maximiza las interacciones con las células T. [ 8 ] [ 6 ] Después de la coestimulación del receptor de células B y CD40 , EBI2 se regula positivamente de nuevo. [ 13 ] Las células B se mueven entonces de vuelta hacia el espacio folicular externo, donde comienzan la división celular. [ 8 ] En este punto, una célula B regula negativamente la expresión de EBI2 para entrar en un centro germinal o mantiene la expresión de EBI2 y permanece en las regiones foliculares externas. En los centros germinales (CG), las células B regulan negativamente el receptor a través del represor transcripcional B-cell lymphoma-6 ( BCL6 ) y, después de la hipermutación somática , se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga vida o células B de memoria . EBI2 debe desactivarse para que las células B se muevan desde la periferia hacia el centro germinal, y debe activarse para que las células B salgan del centro germinal y vuelvan a entrar en la periferia. [ 13 ] Mientras tanto, las que permanecen fuera del folículo se diferencian en plasmablastos, que finalmente se convierten en células plasmáticas de corta duración. [ 6 ] [ 8 ] Por lo tanto, la expresión de EBI2 modula la diferenciación de las células B dirigiendo las células hacia o lejos de los centros germinales.

células T

EBI2 también regula la migración de células T intralinfáticas. Las células T cooperadoras maduras aumentan la expresión de EBI2 para seguir el gradiente de oxiesteroles, migrando hacia los bordes externos de la zona de células T para recibir señales de las células dendríticas presentadoras de antígenos que llegan de los tejidos. [ 6 ] Esta migración es crucial, ya que la interacción resultante entre células T y DC induce la diferenciación de las células T cooperadoras en células T cooperadoras foliculares. [ 14 ] En conjunto con el aumento de la expresión de CXCR5 , la disminución de la expresión de EBI2 ayuda a las células T cooperadoras foliculares a moverse hacia el centro del folículo para ayudar a las células B que experimentan maduración de afinidad en los centros germinales. [ 6 ]

Células dendríticas

La expresión de EBI2 en las células dendríticas CD4+ es un iniciador clave de la respuesta inmune. Las células dendríticas activadas por antígeno son dirigidas a los canales de conexión de los ganglios linfáticos a través de la vía oxiesterol-EBI2. [ 9 ] En el bazo, los canales de conexión unen la zona marginal , donde las células dendríticas captan antígenos solubles en plasma, con la zona de células T, donde presentan antígenos a las células T colaboradoras. Esto da como resultado la proliferación y diferenciación de las células T. [ 6 ] La localización en los canales de conexión también se asocia con la recepción de la señalización de la linfotoxina beta por parte de las células dendríticas, lo que aumenta su captación de patógenos sanguíneos, resultando en un aumento de las respuestas de las células T. [ 7 ]

Ligando

Los oxiesteroles se unen a EBI2 y lo activan. [ 10 ] [ 11 ] El ligando oxiesterol de mayor afinidad es el 7α,25-dihidroxicolesterol (7α,25-OHC), formado por oxidación enzimática del colesterol por las hidroxilasas CH25H y CYP7B1 . [ 7 ] El 7α,25-OHC se concentra en los canales puente y el perímetro externo de los folículos de células B. Por el contrario, no está presente en los centros foliculares, los centros germinales ni en la zona T. [ 6 ] [ 8 ] Las enzimas responsables de la biosíntesis del ligando, CH25H y CYP7B1, son, como era de esperar, abundantes en las células estromales linfoides . Por otro lado, la enzima que desactiva el ligando, HSD3B7 , está altamente concentrada en áreas donde la concentración del ligando debería ser más baja: la zona T. [ 7 ] Aunque no es una citocina , el ligando EBI2 actúa de forma muy parecida a una quimiocina , ya que su gradiente impulsa la migración celular.

Contagio de virus

GPR183 desempeña un papel crucial en la inducción de la inflamación pulmonar durante infecciones respiratorias virales graves, como las causadas por el virus de la influenza A (IAV) y el SARS-CoV-2. Estudios realizados con modelos murinos preclínicos de infección revelaron que la activación de GPR183 por colesterol oxidado conduce al reclutamiento de monocitos/macrófagos y a la producción de citocinas inflamatorias en los pulmones. [ 15 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000169508 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000051212 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: EBI2 Gen 2 inducido por el virus de Epstein-Barr (receptor acoplado a proteína G específico de linfocitos)" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Barington L, Wanke F, Niss Arfelt K, Holst PJ, Kurschus FC, Rosenkilde MM (agosto de 2018). "EBI2 en las respuestas inmunes esplénicas y locales y en la autoinmunidad". Journal of Leukocyte Biology . 104 (2): 313– 322. doi : 10.1002/JLB.2VMR1217-510R . PMID 29741800. S2CID 13699151 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 Kurschus FC, Wanke F (octubre de 2018). "EBI2 - Sensor para gradientes de dihidroxicolesterol en neuroinflamación". Biochimie . " Tendencias actuales en oxiesteroles y esteroles relacionados". 153 : 52–55 . doi : 10.1016/j.biochi.2018.04.014 . PMID 29689289. S2CID 13855522 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Gatto D, Brink R (julio de 2013). "Localización de células B: regulación por EBI2 y su ligando oxiesterol". Trends in Immunology . 34 (7): 336– 341. doi : 10.1016/j.it.2013.01.007 . PMID 23481574 . 
  9. 1 2 3 Daugvilaite V, Arfelt KN, Benned-Jensen T, Sailer AW, Rosenkilde MM (julio de 2014). " Señalización de oxiesterol-EBI2 en la regulación inmunitaria y la infección viral" . European Journal of Immunology . 44 (7): 1904– 1912. doi : 10.1002/eji.201444493 . PMC 4209795. PMID 24810762 .  
  10. 1 2 Liu C, Yang XV, Wu J, Kuei C, Mani NS, Zhang L, et al. (julio de 2011). "Los oxiesteroles dirigen la migración de células B a través de EBI2". Nature . 475 (7357): 519– 523. doi : 10.1038/nature10226 . PMID 21796211. S2CID 4414566 .   
  11. 1 2 Hannedouche S, Zhang J, Yi T, Shen W, Nguyen D, Pereira JP, et al. (julio de 2011). "Los oxiesteroles dirigen la migración de células inmunes a través de EBI2" . Nature . 475 (7357): 524– 527. doi : 10.1038/nature10280 . PMC 4297623. PMID 21796212 .   
  12. ↑ Birkenbach M, Josefsen K, Yalamanchili R, Lenoir G, Kieff E (abril de 1993). "Genes inducidos por el virus de Epstein-Barr: primeros receptores de péptidos acoplados a proteínas G específicos de linfocitos" . Journal of Virology . 67 (4): 2209– 2220. doi : 10.1128/JVI.67.4.2209-2220.1993 . PMC 240341. PMID 8383238 .  
  13. 1 2 Pereira JP, Kelly LM, Xu Y, Cyster JG (agosto de 2009). "EBI2 media la segregación de células B entre el folículo externo y el central" . Nature . 460 ( 7259): 1122– 1126. Bibcode : 2009Natur.460.1122P . doi : 10.1038/nature08226 . PMC 2809436. PMID 19597478 .  
  14. ↑ Willinger T (abril de 2019). "Oxiesteroles en la inmunidad e inflamación intestinal" . Journal of Internal Medicine . 285 (4): 367– 380. doi : 10.1111/joim.12855 . PMC 7379495. PMID 30478861 .  
  15. ↑ Foo CX, Bartlett S, Chew KY, Ngo MD, Bielefeldt-Ohmann H, Arachchige BJ, et al. (marzo de 2023). "El antagonismo de GPR183 reduce la infiltración de macrófagos en la infección por influenza y SARS-CoV-2" . The European Respiratory Journal . 61 (3). doi : 10.1183/13993003.01306-2022 . PMC 9686317. PMID 36396144 .   

Lecturas adicionales

  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Rosenkilde MM, Benned-Jensen T, Andersen H, Holst PJ, Kledal TN, Lüttichau HR, et  al. (mayo de 2006). "Fenotipado farmacológico molecular de EBI2. Un receptor huérfano de siete dominios transmembrana con actividad constitutiva" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (19): 13199– 13208. doi : 10.1074/jbc.M602245200 . PMID 16540462 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .