GPR31

El receptor oxoeicosanoide 1 es el receptor de un grupo de metabolitos del ácido araquidónico producidos por la 5-lipoxigenasa , como el ácido 5-hidroxiicosatetraenoico (5-HETE), el ácido 5-oxoicosanoico (5-oxo-ETE) y otros miembros de esta familia, que son potentes estímulos celulares bioactivos. En contraste, el receptor GPR31 se une a un metabolito diferente del ácido araquidónico, el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE), sintetizado por la 12-lipoxigenasa . Esta conclusión está respaldada por estudios que clonaron el receptor de la línea celular de cáncer de próstata PC-3 . El receptor clonado, cuando se expresó en otros tipos celulares, se unió al 12-HETE con alta afinidad ( Kd = 5 nM ) y medió los efectos de bajas concentraciones del estereoisómero S , pero no del R, del 12-HETE. ^{[ 9 ]}

En un ensayo de unión de [35S]GTPγS, que estima la afinidad de unión de un receptor midiendo su estimulación de la unión de [35S]GTPγS, el 12( S )-HETE activó el GPR31 con una EC50 (concentración efectiva que causa el 50% de la unión máxima de [35S]GTPγS) de menos de 0,3 nM. En comparación, la EC50 fue de 42  nM para el 15( S )-HETE, 390 nM para el 5( S )-HETE e indetectable para el 12( R )-HETE. ^{[ 10 ]}

Actualmente se desconoce si GPR31 interactúa con análogos estructurales de 12( S )-HETE, como 12-oxo-ETE (un metabolito de 12( S )-HETE), diversos 5,12-diHETE, incluido LTB4 , u otros metabolitos bioactivos como las hepoxilinas . Se requiere más investigación para determinar si GPR31 se une exclusivamente a 12( S )-HETE y media sus efectos o si, al igual que el receptor oxoeicosanoide 1, interactúa con una familia más amplia de análogos.

Al igual que el receptor de oxoeicosanoide, GPR31 activa la vía de señalización MEK - ERK 1/2, pero a diferencia del receptor de oxoeicosanoide 1, no provoca un aumento en la concentración de Ca ²⁺ citosólico . También activa NFκB . ^{[ 9 ]} GPR31 exhibe estereoselectividad y otras propiedades propias de un verdadero receptor acoplado a proteína G (GPCR).

El 12( S )-HETE también: a) se une y activa el receptor de leucotrieno B4-2 (BLT2), un GPCR para el metabolito derivado de la 5-lipoxigenasa LTB4 ; ^{[ 9 ] [ 11 ]} b) se une, pero inhibe, el GPCR para la prostaglandina H2 y el tromboxano A2 , dos metabolitos del ácido araquidónico; ^{[ 12 ]} c) se une con alta afinidad a una subunidad de 50 kilodaltons (kDa) de un complejo proteico citosólico y nuclear de 650 kDa; ^{[ 13 ]} y d) se une con baja afinidad y activa el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas intracelular . ^{[ 14 ]}

Estos sitios de unión alternativos complican la determinación de la dependencia del 12( S )-HETE respecto al GPR31 para la activación celular y la función general del GPR31. Los estudios que utilizan modelos de ratones knockout del gen GPR31 serán cruciales para comprender su función in vivo.

El receptor GPR31 parece mediar las respuestas de las células de cáncer de próstata PC-3 al 12( S )-HETE al estimular las vías MEK-ERK1/2 y NFκB y, por lo tanto, puede contribuir a las acciones promotoras del crecimiento y de la metástasis que se propone que tiene el 12( S )-HETE en el cáncer de próstata humano. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Sin embargo, las células de cáncer de próstata humano LNCaP y PC3 también expresan receptores BLT2; en las células LNCaP, los receptores BLT2 estimulan la expresión del receptor de andrógenos promotor del crecimiento y de la metástasis; ^{[ 19 ]} en células PC3, los receptores BLT2 estimulan la vía NF-κB para inhibir la apoptosis inducida por el desprendimiento celular de las superficies (es decir, anoikis ; ^{[ 20 ]} y, en células prostáticas no malignas PWR-1E que sobreexpresan BLT2, 12( S )-HETE disminuyó la muerte celular apoptótica asociada a la anoikis. ^{[ 20 ]} Por lo tanto, los roles de 12( S )-HETE en el cáncer de próstata humano, si los hay, pueden implicar su activación de uno o ambos receptores GPR31 y BLT2.

Las muchas otras acciones del 12( S )-HETE (véase ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ) y cualquier otro ligando que se encuentre interactuando con este receptor requerirán estudios similares a los realizados en células PC3 ^{[ 10 ]} y arterias mesentéricas ^{[ 15 ]} para determinar en qué medida interactúan con los receptores BLT2, TXA2/PGH2 y PPARgamma y por lo tanto pueden contribuir en parte o en su totalidad a su actividad. Las pistas que implican al GPR31, en contraposición a los otros receptores en las acciones del 12( S )-HETE incluyen hallazgos de que los receptores GPR31 no responden al 12( R )-HETE ni inducen aumentos en el Ca2+ citosólico mientras que los otros receptores median una o ambas de estas acciones. Estos estudios serán importantes porque, además del cáncer de próstata, estudios preliminares sugieren que el receptor GPR31 está implicado en varias otras enfermedades como la megacariocitosis maligna ( leucemia megacarioblástica aguda ), artritis, enfermedad de Alzheimer , leucemia linfocítica crónica de células B progresiva , neuropatía diabética y astrocitoma de alto grado . ^{[ 10 ]}