Síndrome de GRACILE

El síndrome de GRACILE es un trastorno genético autosómico recesivo letal muy raro , una de las enfermedades hereditarias finlandesas . También se ha detectado en el Reino Unido y Suecia, pero con mucha menos frecuencia que en Finlandia. ^{[ 1 ]} Está causado por una mutación en el gen BCS1L y se presenta en aproximadamente 1 de cada 50 000 nacidos vivos en Finlandia . Hasta la fecha, solo se han notificado 32 casos de síndrome de GRACILE. ^{[ 2 ]}

GRACILE es un acrónimo de retraso del crecimiento , aminoaciduria ( aminoácidos en la orina), colestasis , sobrecarga de hierro , acidosis láctica y muerte prematura. Antes del nacimiento, el crecimiento del feto es anormalmente lento. Este crecimiento lento da como resultado un recién nacido más pequeño que el promedio, que tiene dificultades para crecer a un ritmo normal. ^{[ 3 ]}

Las personas con síndrome de GRACILE pueden tener una amplia gama de síntomas, pero eso no significa que todas las personas afectadas tengan los mismos síntomas. ^{[ 4 ]}

Se ha determinado que entre el 80% y el 99% de las personas con síndrome GRACILE tienen al menos uno de estos: ^{[ 4 ]}

• Colestasis
• Cirrosis
• Disminución de la saturación de transferrina
• Concentración elevada de hierro hepático
• deficiencias auditivas
• esteatosis hepática
• Aumento de la ferritina sérica
• Retraso del crecimiento intrauterino
• acidosis láctica
• Síndrome de Fanconi renal

Otros síntomas que se presentan en un porcentaje menor de personas con síndrome GRACILE incluyen: ^{[ 4 ]}

• Muerte en la edad adulta temprana
• Aminoaciduria
• hipotonía neonatal
• acidosis láctica crónica
• Aumento del hierro sérico
• Aumento del piruvato sérico

Se ha determinado que una mutación puntual en el gen BCS1L, ubicado en el cromosoma 2, es la causa del síndrome de GRACILE. El gen BCS1L es responsable de la producción de la proteína BCS1L, presente en las mitocondrias, la cual está relacionada con el proceso de fosforilación oxidativa . En particular, esta proteína contribuye de manera clave a la formación del Complejo III , que forma parte de la cadena de transporte de electrones . Si bien el Complejo III aún puede producirse, su producción se reduce significativamente en comparación con una persona sin el síndrome de GRACILE. La deficiencia del Complejo III es más pronunciada en el hígado y los riñones, lo que da lugar a los síntomas que presentan las personas con este síndrome. ^{[ 5 ]}

La histología hepática muestra esteatosis microvesicular y colestasis con abundante acumulación de hierro en hepatocitos y células de Kupffer . El contenido de hierro hepático disminuye ligeramente con la edad, concomitantemente con un aumento de la fibrosis y la cirrosis hepáticas. Se observan transaminasas y coagulación anormales. Actualmente, existe una combinación de 55 pruebas bioquímicas y de genética molecular que se pueden realizar antes del nacimiento para diagnosticar el síndrome de GRACILE. Estas pruebas incluyen ensayos enzimáticos , análisis de deleciones/duplicaciones, análisis de variantes dirigidas, análisis de secuencia de exones seleccionados y análisis de secuencia de toda la región codificante. ^{[ 3 ]}

Un estudio finlandés que siguió 25 casos de 18 familias encontró que la mitad de los bebés murieron dentro de los 3 días de vida y la otra mitad murió antes de los 4 meses de edad. ^{[ 2 ]} A través de casos como este, se ha determinado que la mayoría de los recién nacidos con síndrome de GRACILE morirán en los primeros meses y el resto morirá en los primeros días. ^{[ 5 ]}

• Síndrome de Fellman
• Acidosis láctica finlandesa con hemosiderosis hepática
• Síndrome metabólico neonatal letal finlandés

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