GRK5

La quinasa 5 del receptor acoplado a proteína G es un miembro de la subfamilia de quinasas del receptor acoplado a proteína G de las quinasas de proteína Ser/Thr , y es muy similar a GRK4 y GRK6 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La proteína fosforila las formas activadas de los receptores acoplados a proteína G para regular su señalización .

Las quinasas de receptores acoplados a proteínas G fosforilan los receptores acoplados a proteínas G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. La unión de la arrestina al receptor fosforilado y activo impide la estimulación del receptor por las proteínas transductoras heterotriméricas de proteínas G , bloqueando su señalización celular y provocando la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige los receptores a vías específicas de internalización celular , eliminándolos de la superficie celular e impidiendo su activación adicional. Asimismo, la unión de la arrestina al receptor fosforilado y activo permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por lo tanto, el sistema GRK/arrestina actúa como un interruptor de señalización complejo para los receptores acoplados a proteínas G. ^{[ 8 ]}

GRK5 y la estrechamente relacionada GRK6 fosforilan receptores en sitios que promueven la señalización mediada por arrestina en lugar de la desensibilización, internalización y tráfico del receptor mediados por arrestina (a diferencia de GRK2 y GRK3 , que tienen el efecto opuesto). ^{[ 9 ] [ 10 ]} Esta diferencia es una de las bases del agonismo farmacológico sesgado (también llamado selectividad funcional ), donde la unión de un fármaco a un receptor puede sesgar la señalización de ese receptor hacia un subconjunto particular de las acciones estimuladas por ese receptor. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

GRK5 se expresa ampliamente en todo el cuerpo, pero con una expresión notablemente alta en el pulmón, el corazón y la placenta, con una expresión generalizada en niveles más bajos. ^{[ 13 ]} En humanos, un polimorfismo de secuencia de GRK5 en el residuo 41 (leucina en lugar de glutamina) que es más común en individuos con ascendencia africana conduce a una desensibilización elevada mediada por GRK5 de los receptores beta2-adrenérgicos de las vías respiratorias , un objetivo farmacológico en el asma . ^{[ 14 ]} En el ratón, GRK5 regula el subtipo M2 de receptores muscarínicos de acetilcolina en las vías respiratorias y las neuronas, y se ha propuesto a los ratones que carecen de GRK5 como un modelo para la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} En el pez cebra y en humanos, la pérdida de la función de GRK5 se ha asociado con defectos cardíacos debido a heterotaxia , una serie de defectos del desarrollo que surgen de una lateralidad izquierda-derecha incorrecta durante la organogénesis . ^{[ 18 ]} La sobreexpresión de GRK5 en el corazón de ratones ha demostrado que GRK5 regula los receptores beta2-adrenérgicos, pero la sobreexpresión o eliminación de GRK5 no afecta la señalización del receptor AT1 de angiotensina II en el corazón. ^{[ 19 ] [ 20 ]}