GS-441524

Dado que la peritonitis infecciosa felina (PIF) no tratada es mortal en casi todos los casos ^{[ 9 ]} y en la mayoría de los países no hay tratamientos aprobados disponibles, se ha informado que el GS-441524 se ha vendido ilegalmente en todo el mundo en el mercado negro y ha sido utilizado por dueños de mascotas para tratar a gatos afectados, aunque Gilead Sciences se ha negado a autorizar el fármaco para uso veterinario. Su eficacia para este propósito se ha demostrado de manera concluyente en múltiples ensayos, incluidos ensayos de campo, ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 10 ]} e incluso en formas más complicadas de PIF, como aquellas con afectación multisistémica o neurológica. ^{[ 11 ]} En gatos infectados naturalmente, se ha observado una tasa de recuperación de más del 80% con el tratamiento con GS-441524 en varios estudios y en programas de tratamiento en países donde el fármaco está legalizado. ^{[ 6 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

A partir de 2023, las tabletas o cápsulas orales de GS-441524 (y el remdesivir inyectable) estuvieron legalmente disponibles para los veterinarios para el tratamiento de la PIF en gatos en Australia, ^{[ 6 ]} los Países Bajos, ^{[ 7 ] [ a ]} ​​y el Reino Unido. ^{[ 6 ]} A partir de junio de 2024, el medicamento está disponible en los EE. UU. ^{[ 15 ]}

GS-441524 es similar o más potente que remdesivir contra el SARS-CoV-2 en cultivos celulares, ^{[ 16 ]} y algunos investigadores argumentan que GS-441524 sería mejor que remdesivir para el tratamiento de la COVID-19 . ^{[ 2 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Las ventajas específicas citadas incluyen facilidad de síntesis, menor toxicidad renal y hepática , así como potencial para administración oral (lo cual está excluido para remdesivir debido a su escasa estabilidad hepática y metabolismo de primer paso ). ^{[ 20 ]} El grupo de defensa de la salud pública, Public Citizen , en una carta abierta instó al DHHS y a Gilead a investigar GS-441524 para el tratamiento de la COVID-19, ^{[ 21 ]} sugiriendo que Gilead no lo estaba haciendo por motivos financieros relacionados con la mayor vigencia de la propiedad intelectual de remdesivir, cuyas patentes expiran no antes de 2035. ^{[ 22 ]} Se demostró la eficacia directa contra el SARS-CoV-2 en un modelo de ratón de COVID-19. ^{[ 23 ]}

GS-441524 se ha administrado directamente en un ser humano sano, ^{[ 24 ]} alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 12 uM, que es >10 veces la concentración requerida para la actividad contra el SARS-CoV-2 en cultivo.

El GS-441524 se vende como producto químico de investigación con una pureza muy alta (>99% según RMN y HPLC ) por varios proveedores. Dichas ventas con fines de investigación no constituyen una infracción de patente, lo cual fue confirmado por una decisión de la Corte Suprema de los Estados Unidos . ^{[ 25 ]} Sin embargo, a pesar de su alta pureza, según las regulaciones de la FDA, estos productos químicos no están permitidos para ensayos clínicos, ya que su fabricación no se realiza bajo las condiciones certificadas cGMP de la FDA .

Se ha producido una versión modificada con deuterio de GS-441524 y ha demostrado eficacia preclínica tanto en cultivos celulares como en modelos de ratón por un equipo que incluye miembros del Instituto de Virología de Wuhan . ^{[ 26 ] [ 27 ]} Una filial de Shanghai Junshi Biosciences recibió la aprobación condicional para VV116, ahora llamado deuremidevir , para tratar a adultos con COVID-19 por parte de la Administración Nacional de Productos Médicos de China el 30 de enero de 2023. ^{[ 28 ]}

El nucleósido GS-441524 es fosforilado por nucleósido quinasas ( probablemente adenosina quinasa (ADK), que es la enzima que fosforila la ribavirina, estructuralmente similar ), y luego fosforilado nuevamente por nucleósido-difosfato quinasa (NDK) para convertirse en la forma activa de nucleótido trifosfato. El trifosfato de GS-441524, GS-443902 , es también el agente antiviral bioactivo generado por remdesivir , pero se genera mediante un mecanismo bioquímico diferente al de este último.

GS-441524 es un análogo de adenosina 1'-ciano-sustituido . Es el metabolito predominante del remdesivir que circula en el suero debido a una hidrólisis rápida (vida media inferior a 1 hora) seguida de desfosforilación. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

En respuesta a la carta de Public Citizen, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) , la rama de descubrimiento de fármacos de los Institutos Nacionales de la Salud , ha iniciado experimentos sistemáticos para la investigación de nuevos fármacos , incluyendo estudios farmacocinéticos en múltiples especies preclínicas y, en octubre, también en humanos (resultados aún no publicados). Se observó una excelente biodisponibilidad oral en perros, buena en ratones, pero moderada en primates no humanos (tipo cynomolgus ). La predicción de la biodisponibilidad oral en humanos a partir de datos preclínicos es más un arte que una ciencia, y se basa en la modelización de datos de múltiples especies. Tomando como referencia los datos clínicos y preclínicos de otros análogos de nucleósidos, se espera que la biodisponibilidad oral en humanos de GS-441524 se sitúe entre el valor máximo observado en perros y el valor máximo observado en primates no humanos. Dado que GS-441524 tiene un peso molecular ligeramente inferior a la mitad del de remdesivir, liberará la misma cantidad de metabolito activo en la sangre que la misma dosis de remdesivir (por ejemplo, 100 mg), incluso si la biodisponibilidad oral en humanos es del 50 %, comparable a (por ejemplo) la ribavirina . ^{[ 32 ]} Datos más recientes publicados por NCATS muestran que GS-441524 se tolera a 1000 mg/kg en perros con una concentración plasmática máxima (C _max ) de casi 100 μM, o aproximadamente 100 veces mayor que las concentraciones requeridas para la actividad contra el virus en cultivos celulares. ^{[ 33 ]}  

La semivida de eliminación de GS-441524 es de aproximadamente 2 horas en macacos cangrejeros, mucho menor que las 24 horas reportadas en humanos. Esta semivida más prolongada sugiere una dosificación de una vez al día si el fármaco se aprueba para uso oral en humanos.

La triple fosforilación intracelular de GS-441524 produce su análogo activo de adenosina trifosfato 1'-ciano-sustituido, que interrumpe directamente la replicación del ARN viral al competir con los NTP endógenos por su incorporación a los transcritos de ARN viral nacientes y desencadenar la terminación retardada de la cadena de la ARN polimerasa dependiente de ARN . ^{[ 4 ]}

Los experimentos in vitro en células de riñón felino de Crandell Rees (CRFK) mostraron que GS-441524 no era tóxico a concentraciones de 100 μM, 100 veces la dosis efectiva para inhibir la replicación del FIPV en células CRFK cultivadas y macrófagos infectados. ^{[ 4 ] [ 11 ]} Los ensayos clínicos en gatos indican que el fármaco es bien tolerado, siendo el principal efecto secundario la irritación dérmica por la acidez de la mezcla de inyección. ^{[ 11 ] [ 5 ]}

Algunos investigadores que sugieren su utilidad como tratamiento para la COVID-19 han señalado ventajas sobre el remdesivir, incluyendo la falta de toxicidad hepática específica, una vida media y exposición ( AUC ) más prolongadas y una síntesis mucho más barata y sencilla. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 34 ]}