Proteína activadora de la gamma-secretasa

La proteína activadora de la gamma-secretasa , también conocida como homólogo de la proteína paloma (PION), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GSAP . ^{[ 5 ]}

El gen PION humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 7 en la banda 11.23, desde el par de bases 76.778.007 hasta el par de bases 76.883.653. ^{[ 6 ]} Se han identificado ortólogos de PION altamente conservados en la mayoría de los vertebrados para los que se dispone de datos genómicos completos. ^{[ 7 ]} También se expresan ortólogos más distantemente relacionados en insectos, incluido el gen pigeon en Drosophila melanogaster que, al mutar, produce el fenotipo "pigeon" . El nombre del gen PION humano deriva del gen correspondiente de Drosophila .

La proteína homóloga humana de paloma transcrita tiene una longitud de 854 residuos de aminoácidos . ^{[ 8 ]} Un fragmento de 16 kDa ( GSAP-16K) derivado de 121 residuos de la región C-terminal de la proteína completa se conoce como proteína activadora de la γ-secretasa (GSAP). ^{[ 9 ]}

La proteína activadora de la γ-secretasa (GSAP) aumenta la producción de β-amiloide mediante un mecanismo que implica sus interacciones tanto con la γ-secretasa como con su sustrato, la proteína precursora amiloide (APP). ^{[ 9 ]} Al unirse tanto a la enzima γ-secretasa como a su sustrato APP, la GSAP aumenta la afinidad y la selectividad de la enzima por este sustrato en particular.

La función activadora de GSAP puede ser inhibida por el fármaco anticancerígeno imatinib (Gleevec), que a su vez impide que la γ-secretasa convierta la APP en β-amiloide formador de placas sin afectar las demás funciones de la γ-secretasa. El imatinib en sí no llega al cerebro ^{[ 10 ]} , por lo que no podría utilizarse como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, podría ser posible identificar fármacos similares al imatinib que sí lleguen al cerebro. Por lo tanto, GSAP representa una diana terapéutica potencial para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) ^{[ 9 ] .}

El fármaco semagacestat, a diferencia del imatinib, actúa inhibiendo directamente la γ-secretasa. Si bien el semagacestat reduce la formación de placas de β-amiloide en pacientes con EA, la γ-secretasa también es necesaria para la síntesis de otras proteínas importantes. ^{[ 11 ]} El hecho de que el semagacestat no mejore la función cognitiva de los pacientes con EA podría deberse a su bloqueo no selectivo de la γ-secretasa. El bloqueo más selectivo de la γ-secretasa, logrado mediante la inhibición de la GSAP, podría convertir a la GSAP en una diana farmacológica más eficaz y segura que la γ-secretasa. ^{[ 9 ]}

El gen PION se descubrió originalmente mediante un proyecto de secuenciación genómica a gran escala . ^{[ 12 ]} Sin embargo, la función del producto del gen PION seguía siendo un misterio. En el laboratorio de Paul Greengard , un cribado de compuestos que podían inhibir la formación de β-amiloide identificó el imatinib, ^{[ 13 ]} aunque no se supo de inmediato cómo lo lograba. Posteriormente, el laboratorio de Greengard descubrió que el imatinib inhibía la función de la GSAP y que la GSAP, a su vez, funciona como activador de la γ-secretasa. ^{[ 9 ]}