Semagacestat

Semagacestat ( LY-450139 ) era un fármaco candidato para una terapia causal contra la enfermedad de Alzheimer . Fue desarrollado originalmente por Eli Lilly y Elan , y los ensayos clínicos fueron realizados por Eli Lilly. Los ensayos de fase III incluyeron a más de 3000 pacientes, ^{[ 2 ] [ 3 ]} pero en agosto de 2010, un análisis intermedio decepcionante, en el que semagacestat tuvo un rendimiento inferior al del placebo, llevó a la interrupción de los ensayos.

El péptido β-amiloide consta de entre 39 y 43 aminoácidos. Las isoformas de 40 y 42 aminoácidos (Aβ40/42) son los principales componentes de las placas amiloides en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El β-amiloide se forma por proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP). Investigaciones realizadas en ratas de laboratorio sugieren que la forma soluble de este péptido es un factor causal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

El semagacestat bloquea la enzima γ-secretasa , que (junto con la β-secretasa ) es responsable de la proteólisis de APP. ^{[ 3 ]}

Los ensayos clínicos doble ciego de fase III comenzaron en marzo de 2008 con el estudio IDENTITY ( Interrupción de la demencia de Alzheimer mediante la evaluación del tratamiento de la patología amiloide ) , que incluyó a 1500 pacientes de 22 países. Este estudio estaba previsto que durara hasta mayo de 2011. ^{[ 4 ]} El ensayo sucesor con otros 1500 pacientes, IDENTITY-2, comenzó en septiembre de 2008. ^{[ 5 ]} El ensayo abierto IDENTITY-XT, que incluyó a pacientes que habían completado uno de los dos estudios, comenzó en diciembre de 2009. ^{[ 6 ]} El 17 de agosto de 2010, se anunció que los ensayos de fase III habían fracasado. Los hallazgos preliminares muestran que el semagacestat no solo no logró ralentizar la progresión de la enfermedad, sino que en realidad se asoció con un “empeoramiento de las medidas clínicas de la cognición y la capacidad para realizar actividades de la vida diaria”. Además, la incidencia de cáncer de piel fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo. ^{[ 7 ]}

Durante los ensayos clínicos ya se han planteado varias cuestiones:

• Los estudios de fase I y II mostraron una disminución de la concentración de Aβ40/42 en el plasma sanguíneo aproximadamente tres horas después de la administración de semagacestat, pero un aumento del 300 % 15 horas después. No se observó reducción en el líquido cefalorraquídeo . En consecuencia, los estudios de fase III se realizaron con dosis mucho más altas. ^{[ 8 ]}
• La γ-secretasa tiene otros objetivos, por ejemplo el receptor Notch . Se desconoce si esto podría causar efectos secundarios a largo plazo. ^{[ 8 ]}
• En 2008, un análisis histológico de cerebros post mortem de sujetos fallecidos que habían sido inscritos previamente en un estudio de fase 1 de una vacuna experimental (Elan AN1792) demostró que el fármaco parecía haber eliminado las placas amiloides de los pacientes, pero no tuvo ningún efecto significativo sobre su demencia, lo que en la mente de algunas personas puso en duda la utilidad de los enfoques para reducir los niveles de β-amiloide. ^{[ 9 ]}
• Un aspecto destacable de los resultados del análisis intermedio de fase III de semagacestat es que los sujetos en tratamiento obtuvieron resultados significativamente peores en la evaluación cognitiva y las actividades de la vida diaria que los sujetos del grupo placebo. Esto contrasta con los resultados del ensayo de fase III del modulador de la γ-secretasa tarenflurbil de Myriad , que mostró que los sujetos del grupo de tratamiento se comportaron de forma muy similar al grupo de control placebo. Las implicaciones de este hallazgo para otras compañías que desarrollan moléculas dirigidas a la γ-secretasa no están claras.