GSK2831781

GSK2831781 es un anticuerpo monoclonal desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) para enfermedades autoinmunes . El anticuerpo se dirige al marcador de activación de células T LAG-3 , que se expresa principalmente en tejidos inflamados. En el documento de GSK de marzo de 2015 sobre la cartera de productos en desarrollo, el anticuerpo figura en la lista de candidatos para la "inmunoinflamación". ^{[ 1 ]} GSK2831781 inició un ensayo clínico de fase I para la psoriasis a principios de 2015.

GSK2831781 se originó a partir de un anticuerpo monoclonal quimérico contra LAG-3 desarrollado en 2008 por la empresa francesa de biotecnología Immutep. Dicha empresa se había consolidado en torno a fármacos dirigidos a LAG-3 y estaba asociada con Frédéric Triebel , un inmunólogo generalmente considerado una autoridad líder en LAG-3. Para descubrir el anticuerpo de Immutep, Triebel trabajó con dos investigadores de la Universidad de Nantes , donde existía una unidad del INSERM centrada en la inmunología de trasplantes llamada ITUN (Institut de Transplantation Urologie Nephrologie). Triebel y colaboradores denominaron a su anticuerpo murino inicial A9H12, que se convirtió en IMP731 después de haber sido quimerizado con una región Fc de IgG1 humana para tener propiedades de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). ^{[ 2 ]}

GSK obtuvo la licencia de Immutep para desarrollar anticuerpos anti-LAG-3 para enfermedades autoinmunes en diciembre de 2010 en un acuerdo total por valor de 64 millones de libras esterlinas. ^{[ 3 ]} Posteriormente, alrededor de 2013 o 2014, GSK desarrolló GSK2831781, su propio anticuerpo anti-LAG-3 depletor basado en IMP731. El anticuerpo de GSK fue humanizado y afucosilado para una mayor ADCC. ^{[ 4 ]}

Prima BioMed , la empresa de biotecnología que adquirió Immutep en 2014, anunció un hito de un solo dígito en millones de dólares relacionado con el inicio de la Fase I de GSK2831781 en enero de 2015. ^{[ 5 ]}

GSK2831781 actúa para tratar enfermedades autoinmunes al dirigirse a las células T activadas LAG-3+, que se acumulan en el órgano afectado, y destruirlas mediante ADCC y CDC, eliminándolas así del organismo. Dado que GSK2831781 aborda la causa de la enfermedad al eliminar las pocas células T autoagresivas activadas, y no solo los síntomas como la inflamación (que se tratan con terapias actuales como los anticuerpos monoclonales anti- TNF o los corticosteroides ), se considera que forma parte de la próxima generación de tratamientos para las enfermedades autoinmunes.

En diciembre de 2007, Triebel y sus colegas de Nantes demostraron, en un artículo publicado en la revista Transplantation , que la eliminación de anticuerpos anti-LAG-3 podía impedir la formación de células T efectoras alorreactivas en ratas que habían recibido trasplantes de corazón. ^{[ 6 ]}

En febrero de 2011, el grupo de Nantes y Triebel presentaron evidencia, esta vez en línea en Clinical and Experimental Immunology (mayo de 2011 en formato impreso), de que una sola inyección de IMP731 puede prevenir, durante muchos meses, la inflamación cutánea impulsada por Th1 en el modelo de hipersensibilidad retardada inducida por tuberculina en primates. ^{[ 7 ]} Esta evidencia sugirió a GSK el potencial de la psoriasis como una indicación inicial de prueba de concepto para GSK2831781.

El primer ensayo clínico de GSK2831781 es una Fase I en pacientes con psoriasis e individuos sanos. ^{[ 8 ]} Se espera que el ensayo reclute alrededor de 63 sujetos, la mitad de los cuales serán sanos y la otra mitad tendrá psoriasis en placas . A los sujetos sanos se les administrará BCG para rastrear la DTH y la respuesta posterior al tratamiento con anticuerpos. El estudio será aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis única ascendente. Además de evaluar la seguridad y la tolerabilidad, el estudio investigará los mecanismos de acción y los criterios de valoración clínicos . Está previsto que finalice en febrero de 2018. ^{[ 8 ]} La organización de investigación por contrato que trabaja con GSK es PAREXEL , que llevará a cabo el estudio en su centro en el Hospital Northwick Park en Londres. Este ensayo comenzó el reclutamiento a principios de 2015.