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Gen 3 de activación de linfocitos

El gen 3 de activación de linfocitos , también conocido como LAG-3 , es una proteína codificada en humanos por el gen LAG3 . [ 5 ] LAG3, descubierto en 1990 [ 6 ] y denominado C...

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El gen 3 de activación de linfocitos , también conocido como LAG-3 , es una proteína codificada en humanos por el gen LAG3 . [ 5 ] LAG3, descubierto en 1990 [ 6 ] y denominado CD223 ( grupo de diferenciación 223) tras el Séptimo Taller sobre Antígenos de Diferenciación de Leucocitos Humanos en 2000, [ 7 ] es una molécula de la superficie celular con diversos efectos biológicos sobre la función de las células T , pero en general tiene un efecto inmunosupresor. Es un receptor de punto de control inmunitario y, como tal, es el objetivo de diversos programas de desarrollo de fármacos por parte de compañías farmacéuticas que buscan desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer y los trastornos autoinmunes . En forma soluble, también se está desarrollando como fármaco oncológico por derecho propio. [ 8 ]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda la idea de que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión a la quinasa LCK es una parte central conservada del sistema inmunitario de los vertebrados con mandíbulas.

LAG-3 está estrechamente relacionado con CD4, [ 9 ] con el que comparte la capacidad de unirse a moléculas MHC de clase II. [ 10 ] Aunque ha habido información contradictoria sobre qué motivos en la cola citoplasmática de LAG-3 son importantes para la función, [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] los patrones de conversación evolutiva [ 14 ] [ 15 ] combinados con estudios funcionales [ 12 ] [ 13 ] implican que la función central conservada evolutivamente de LAG-3 es una competencia inhibitoria a través de un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM) con los receptores activadores CD4 o CD8 para la unión a la quinasa LCK . [ 14 ]

Gene

El gen LAG3 contiene 8 exones . Los datos de secuencia, la organización de exones/ intrones y la localización cromosómica indican una estrecha relación de LAG3 con CD4 . [ 5 ] El gen de LAG-3 se encuentra adyacente al gen de CD4 en el cromosoma 12 humano (12p13) y es aproximadamente un 20% idéntico al gen CD4, [ 16 ] y esta organización genética ya se puede encontrar en tiburones.

Proteína

La proteína LAG3, perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig), es una proteína transmembrana de tipo I de 503 aminoácidos con cuatro dominios extracelulares similares a las Ig, denominados D1 a D4. Cuando se clonó la LAG-3 humana en 1990, se encontró que tenía aproximadamente un 70 % de homología con la LAG3 murina. [ 6 ] La homología de la LAG3 porcina es del 78 %. [ 17 ]

Distribución tisular

LAG-3 se expresa en células T activadas , [ 18 ] células asesinas naturales , [ 6 ] células B [ 19 ] y células dendríticas plasmocitoides . [ 20 ]

Función

El ligando principal de LAG3 es el MHC de clase II , al que se une con mayor afinidad que al CD4. [ 10 ] La proteína regula negativamente la proliferación celular, la activación [ 21 ] y la homeostasis de las células T, de manera similar a CTLA-4 y PD-1 [ 22 ] [ 23 ] y se ha informado que desempeña un papel en la función supresora de las Treg . [ 24 ]

La proteína similar al fibrinógeno 1 (FGL1) , una proteína secretada por el hígado, es otro ligando funcional (principal) de LAG3 independiente del MHC-II. [ 25 ]

LAG3 también ayuda a mantener las células T CD8 + en un estado tolerogénico [ 16 ] y, trabajando con PD-1, ayuda a mantener el agotamiento de CD8 durante la infección viral crónica. [ 26 ]

Se sabe que LAG3 está involucrado en la maduración y activación de las células dendríticas . [ 27 ]

LAG3 también ha sido implicado en la transmisión patológica de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson [ 28 ] [ 29 ].

Uso como fármaco y como diana terapéutica.

Existen tres enfoques que involucran a LAG3 que se encuentran en desarrollo clínico.

  • El primero es IMP321 , [ 30 ] un LAG3 soluble que activa las células dendríticas . [ 31 ]
  • El segundo tipo son los anticuerpos contra LAG3, que eliminan los frenos de la respuesta inmune anticancerígena. [ 8 ] Un ejemplo es relatlimab , un anticuerpo monoclonal anti-LAG3 que actualmente se encuentra en la fase 2 de ensayos clínicos. [ 32 ] Varios anticuerpos adicionales contra LAG3 están en desarrollo preclínico. [ 33 ] LAG-3 puede ser un mejor objetivo para los inhibidores de puntos de control que CTLA-4 o PD-1, ya que los anticuerpos contra estos dos puntos de control solo activan las células T efectoras y no inhiben la actividad de las células Treg , mientras que un anticuerpo antagonista de LAG-3 puede activar las células T efectoras (al regular negativamente la señal inhibidora de LAG-3 en las células LAG-3+ preactivadas) e inhibir la actividad supresora de las células Treg inducida (es decir, antígeno-específica). [ 34 ] También se están desarrollando terapias combinadas que incluyen anticuerpos contra LAG-3 y anticuerpos contra CTLA-4 o PD-1. [ 8 ] [ 32 ]
  • El tercer enfoque consiste en anticuerpos agonistas contra LAG3 para atenuar la respuesta autoinmune. Un ejemplo de este enfoque es GSK2831781 , que ha entrado en ensayos clínicos (para la psoriasis en placas ). [ 35 ]

Historia

1990 a 1999

LAG3 fue descubierto en 1990 por Frédéric Triebel (actualmente Director Científico de Immutep ) cuando dirigía el grupo de inmunología celular en el Departamento de Biología Clínica del Instituto Gustave Roussy . [ 9 ] Una caracterización inicial de la proteína LAG-3 se informó en 1992 mostrando que era un ligando para antígenos MHC de clase II [ 36 ] mientras que un artículo de 1995 mostró que se unía a MHC de clase II mejor que CD4. [ 10 ] En 1996, científicos del INSERM de Estrasburgo demostraron, en ratones knockout que eran deficientes tanto en CD4 como en LAG-3, que las dos proteínas no eran funcionalmente equivalentes. [ 37 ] La primera caracterización de los sitios de unión de MHC Clase II en LAG-3 fue reportada por el grupo de Triebel en 1997. [ 38 ] El fenotipo de ratones knockout de LAG-3 , establecido por el grupo INSERM Estrasburgo en 1996, demostró que LAG-3 era vital para el correcto funcionamiento de las células asesinas naturales [ 39 ] pero en 1998 Triebel, trabajando con anticuerpos LAG-3 y proteína soluble, descubrió que LAG-3 no definía un modo específico de muerte natural. [ 40 ]

En mayo de 1996, se demostró que las células T CD4 + que eran LAG-3 + expresaban preferentemente IFN-γ , que era regulado positivamente por IL-12 . [ 41 ] En 1997, se demostró que la producción de IFN-γ impulsa la expresión de LAG-3 durante el compromiso de linaje de células T vírgenes humanas. [ 42 ] En 1998, una investigación posterior mostró que el IFN-γ no es necesario para la expresión sino más bien para la regulación positiva de LAG-3. [ 43 ] La expresión de LAG-3 en células T humanas activadas es regulada positivamente por IL-2 , IL-7 e IL-12, y su expresión puede ser controlada por elementos reguladores CD4. [ 44 ] También se encontró que LAG-3 modula negativamente la proliferación y activación de células T cuando LAG-3/MHC Clase II co-caps con el complejo CD3/TCR. [ 45 ] Esto se confirmó en 1999 con experimentos de co-captura y microscopía de fluorescencia. [ 46 ] En 1999, se demostró que LAG-3 podía usarse como vacuna contra el cáncer a través de líneas celulares cancerosas transfectadas con LAG-3. [ 47 ]

2000 a 2009.

En 2001, se identificó una proteína asociada a LAG3, llamada LAP, que parecía participar en la regulación negativa del sistema inmunitario. [ 48 ] También en 2001, se encontró expresión de LAG3 en linfocitos infiltrantes de tumores CD8 + , y este LAG3 contribuyó a la activación de APC. [ 49 ] En agosto de 2002, se informó del primer análisis fenotípico del LAG-3 murino. [ 50 ] El análisis molecular en noviembre de 2002 demostró que la función inhibitoria de LAG-3 se realiza a través del dominio citoplasmático de la proteína. [ 11 ] En 2003, se identificaron vías de transducción de señales de MHC clase II en células dendríticas humanas inducidas por LAG3. [ 51 ] También se demostró que la ausencia de LAG3 no causaba ningún defecto en la función de las células T. [ 22 ]

En mayo de 2004, se demostró mediante ratones knockout de LAG3 que LAG-3 regula negativamente la expansión de las células T y controla el tamaño del grupo de células T de memoria. [ 23 ] Esto contrastaba con trabajos *in vitro* anteriores que sugerían que LAG-3 era necesario para la expansión de las células T. [ 22 ] Una investigación publicada en octubre de 2004 identificó el papel clave de LAG3 en las células T reguladoras. [ 24 ] En diciembre de 2004, se informó que LAG-3 se escinde dentro del dominio transmembrana D4 en dos fragmentos que permanecen asociados a la membrana: un fragmento de 54 kDa que contiene todos los dominios extracelulares, que se oligomeriza con LAG-3 de longitud completa (70 kDa) en la superficie celular a través del dominio D1, y un péptido de 16 kDa que contiene los dominios transmembrana y citoplasmático, que posteriormente se libera como LAG-3 soluble. [ 52 ]

En enero de 2005, se demostró que la expresión de LAG-3 por las células tumorales reclutaría APCs en el tumor, lo que conduciría a una respuesta inmune Th1. [ 53 ] En marzo de 2005, se informó que los SNP en LAG3 conferían susceptibilidad a la esclerosis múltiple . [ 54 ] Sin embargo, trabajos posteriores no encontraron una asociación significativa. [ 55 ] En junio de 2005, se demostró que los anticuerpos contra LAG-3 dan como resultado la expansión de células T, debido a rondas aumentadas de división celular que la señalización de LAG-3 normalmente bloquearía. [ 56 ] En julio de 2005, se estableció que la expresión de LAG3 en las células B es inducida por las células T. [ 19 ]

En 2006, se demostró que LAG-3 podía utilizarse como biomarcador para evaluar la inducción de respuestas de tipo Th en receptores de vacunas acelulares contra la tos ferina . [ 57 ]

En abril de 2007, se demostró que LAG-3 participa en la regulación positiva de CCR7 y CXCR4 inducida por Treg en células dendríticas, lo que conduce al desarrollo de células dendríticas semimaduras con capacidad para migrar a órganos linfoides. [ 58 ] También se descubrió que LAG-3 desempeña un papel en el privilegio inmunitario en el ojo. [ 59 ] Más tarde, en 2007, se demostró que LAG-3 mantiene la tolerancia a autoantígenos y antígenos tumorales a través de células CD4+ y CD8+, independientemente de su función en las células Treg. [ 60 ]

En 2009, se informó que LAG-3 aparecía en las células dendríticas plasmacitoides. [ 20 ] También se demostró que era un marcador de Tregs que secretan IL-10. [ 61 ]

2010 a 2015.

En 2010, se demostró que LAG3 es un marcador de agotamiento para las células T CD8+ específicas para el virus de la coriomeningitis linfocítica , pero por sí solo no contribuyó significativamente al agotamiento de las células T. [ 62 ] Se encontró que los linfocitos infiltrantes de tumores CD8+ específicos para NY-ESO-1 estaban regulados negativamente por LAG-3 y PD-1 en el cáncer de ovario. [ 63 ] Se informó que la mayor parte de LAG3 se aloja intracelularmente en múltiples dominios antes de la rápida translocación a la superficie celular, potencialmente facilitada por el centro organizador de microtúbulos y los endosomas de reciclaje durante la activación de las células T. [ 64 ] También se demostró que LAG3 define un subconjunto potente de células T reguladoras que se observa con mayor frecuencia en pacientes con cáncer y se expande en los sitios tumorales. [ 65 ] Además, los SNP en el gen LAG3 se asociaron con un mayor riesgo de mieloma múltiple . [ 66 ]

En 2011, se informó que cuando los anticuerpos contra CD40L inducían tolerancia en el trasplante alogénico de médula ósea, LAG3 desempeñaba un papel en el mecanismo de acción en las células CD8+. [ 67 ] También se demostró que la unión de moléculas MHC clase II en células de melanoma a LAG3 aumentaba la resistencia a la apoptosis, lo que sugiere que los anticuerpos contra LAG3 podrían ser relevantes en la terapia del melanoma. [ 68 ] Investigaciones posteriores demostraron que LAG3 desempeña un papel modulador en la diabetes autoinmune. [ 69 ] Además, el bloqueo de PD-L1 y LAG-3 se identificó como una estrategia terapéutica potencial para la infección por Plasmodium . [ 70 ] En 2012, el grupo del St. Jude Children's Research Hospital demostró que LAG-3 y PD-1 regulan sinérgicamente la función de las células T de tal manera que permiten que una respuesta inmune antitumoral se atenúe. [ 71 ] Científicos de la Universidad de Hanyang en Seúl demostraron que la CTLA4-Ig tetravalente y la LAG3-Ig tetravalente podían prevenir sinérgicamente la enfermedad aguda de injerto contra huésped en modelos animales. [ 72 ] En 2013, científicos del Instituto Científico San Raffaele en Milán demostraron que LAG3 era un marcador de Tregs de tipo 1. [ 73 ]

En 2014, se demostró que la activación de LAG podía reducir las respuestas de las células T alorreactivas tras el trasplante de médula ósea . [ 74 ] Se identificó un subconjunto de células T CD8(+) LAG3(+) específicas del VIH, que se correlacionaba negativamente con la carga viral plasmática. [ 75 ] Se descubrió que la expresión de LAG3 en las células dendríticas plasmocitoides contribuía a crear un entorno inmunosupresor en el melanoma. [ 76 ] También se demostró que LAG-3 se transloca a la superficie celular en las células T activadas a través de su dominio citoplasmático mediante la señalización de la proteína quinasa C. [ 77 ]

En 2015, se demostró que LAG3 en los Tregs trabaja con TGF beta 3 para suprimir la producción de anticuerpos. [ 78 ] Además, investigaciones en macacos rhesus mostraron que Mycobacterium tuberculosis modula la respuesta inmune antibacteriana a través de LAG3. [ 79 ] Asimismo, se demostró que LAG3 desempeña un papel en la capacidad inmunosupresora de los Tregs estimulados por las células B de las placas de Peyer . [ 80 ]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .