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La GTP ciclohidrolasa I ( GTPCH ) ( EC 3.5.4.16) es un miembro de la familia de enzimas GTP ciclohidrolasa . La GTPCH es parte de las vías de biosíntesis de folato y biopterina . Es responsable de la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP) para formar trifosfato de 7,8-dihidroneopterina (7,8-DHNP-3'-TP, 7,8-NH 2 -3'-TP).
Gene
El gen GCH1 codifica el GTPCH . Se han descrito varias variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas ; sin embargo, no todas las variantes dan lugar a una enzima funcional. [5]
Importancia clínica
Se han descubierto al menos 94 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [6] Las mutaciones en este gen están asociadas con dos trastornos: deficiencia autosómica recesiva de GTP ciclohidrolasa I y deficiencia autosómica dominante de GTP ciclohidrolasa I. Estas pueden presentarse con fenilcetonuria maligna (PKU) e hiperfenilalaninemia (HPA) [5] y conducir a una falta de ciertos neurotransmisores ( dopamina , norepinefrina , epinefrina y serotonina ). La forma dominante, con mutación en solo uno de los dos alelos para GTP ciclohidrolasa I, causa distonía sensible a la dopamina , caracterizada por distonía de inicio en la infancia . Los pacientes con la forma recesiva tienen mutaciones en ambos alelos para GTP ciclohidrolasa I. Los pacientes presentan retrasos en el desarrollo y disfunción neurológica con hipotonía del tronco , hipertonía de las extremidades, movimientos anormales, temblores , convulsiones y, a veces, disfunción autonómica . [7] La respuesta al tratamiento es variable y se desconocen los resultados a largo plazo y funcionales. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y los resultados de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD), una organización no comercial, estableció un registro de pacientes. [8]
Función
La proteína transcrita es la primera enzima limitante de la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 ), que cataliza la conversión de GTP en 7,8-DHNP-3'-TP. El THB es un cofactor esencial requerido por las enzimas hidroxilasa de aminoácidos aromáticos (AAAH) y óxido nítrico sintasa (NOS) en la biosíntesis de los neurotransmisores monoamínicos serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)), melatonina , dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina) y óxido nítrico (NO), respectivamente. [ cita requerida ]
Se descubrió que el GTPCH (GCH1) y la tetrahidrobiopterina protegen contra la muerte celular por ferroptosis . La tetrahidrobiopterina (BH 4 ) actúa como un potente antioxidante difundible que resiste el estrés oxidativo y permite la supervivencia de las células cancerosas . [9]
Véase también
- Trifosfato de guanosina (GTP)
- Tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 )
- Vitamina B 9 ( ácido fólico → folato )
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000131979 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037580 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ ab "Gen Entrez: GCH1 GTP ciclohidrolasa 1 (distonía sensible a DOPA)".
- ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID 31819097.
- ^ Longo N (junio de 2009). "Trastornos del metabolismo de la biopterina". Journal of Inherited Metabolic Disease . 32 (3): 333– 42. doi :10.1007/s10545-009-1067-2. PMID 19234759. S2CID 13117236.
- ^ "Registro de pacientes".
- ^ Kraft VA, Bezjian CT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Müller C, Zandkarimi F, Merl-Pham J, Bao X, Anastasov N, Kössl J, Brandner S, Daniels JD, Schmitt-Kopplin P, Hauck SM, Stockwell BR, Hadian K, Schick JA (enero de 2020). "La ciclohidrolasa 1 de GTP y la tetrahidrobiopterina contrarrestan la ferroptosis mediante la remodelación lipídica". ACS Central Science . 6 (1): 41– 53. doi :10.1021/acscentsci.9b01063. PMC 6978838 . PMID 31989025.
Lectura adicional
- Voet JG, Voet D (2004). Bioquímica . Nueva York: J. Wiley & Sons. ISBN 0-471-39223-5.
Enlaces externos
- GTP+Ciclohidrolasa+I en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre distonía sensible a la dopa por deficiencia de GTP ciclohidrolasa 1
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P30793 (GTP ciclohidrolasa 1 humana) en PDBe-KB .
