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Galantamina

La galantamina es un tipo de inhibidor de la acetilcolinesterasa . Es un alcaloide extraído de los bulbos y flores de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común), Galanthus...

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La galantamina es un tipo de inhibidor de la acetilcolinesterasa . Es un alcaloide extraído de los bulbos y flores de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común), Galanthus caucasicus (campanilla de invierno caucásica), Galanthus woronowii (campanilla de invierno de Voronov) y otros miembros de la familia Amaryllidaceae , como Narcissus ( narciso ), Leucojum aestivum (copo de nieve) y Lycoris , incluyendo Lycoris radiata (lirio araña rojo). [ 5 ] También se puede producir sintéticamente .

La galantamina se utiliza clínicamente para tratar la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana y los deterioros de la memoria , aunque ha tenido un éxito limitado con la demencia en etapas más avanzadas . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la galantamina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se hipotetiza que ejerce sus efectos terapéuticos al mejorar la función colinérgica. [ 10 ] La galantamina inhibe la actividad de la acetilcolinesterasa , una enzima que cataliza la degradación del neurotransmisor acetilcolina . [ 10 ] Esta acción eleva y prolonga las concentraciones sinápticas de acetilcolina, aumentando la disponibilidad de acetilcolina para sus receptores. [ 10 ] El sistema colinérgico está involucrado en una variedad de funciones relevantes para la sintomatología del Alzheimer, como el procesamiento de la memoria, el razonamiento y el pensamiento . [ 6 ] [ 11 ] La galantamina puede causar efectos adversos graves , como hemorragia estomacal, daño hepático o dolor en el pecho. [ 6 ] [ 8 ]

La galantamina se aisló por primera vez de los bulbos de Galanthus nivalis (campanilla de invierno común) en la Unión Soviética en la década de 1940. [ 12 ] El ingrediente activo se extrajo, identificó y estudió, en particular en relación con sus propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa (AChE). [ 13 ] [ 14 ] El primer proceso industrial se desarrolló en 1959. [ 15 ] [ 16 ] Sin embargo, no fue hasta la década de 1990 cuando se amplió y optimizó la síntesis a gran escala. [ 17 ]

Usos médicos

La galantamina, vendida bajo la marca Razadyne, entre otras, está indicada para el tratamiento de la demencia vascular leve a moderada y la enfermedad de Alzheimer. [ 6 ] [ 7 ] La primera persona en extraer galantamina y teorizar sobre su utilidad en medicina fue el químico búlgaro Dimitar Paskov en 1959. En Estados Unidos, está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la demencia leve a moderada. [ 8 ] [ 18 ] La galantamina puede no ser eficaz para tratar el deterioro cognitivo leve. [ 19 ]

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el deterioro de la función colinérgica . [ 6 ] [ 8 ] Una hipótesis es que este deterioro contribuye a los déficits cognitivos causados ​​por la enfermedad. Esta hipótesis constituye la base para el uso de galantamina como potenciador colinérgico en el tratamiento del Alzheimer. [ 6 ] [ 8 ] La galantamina inhibe la acetilcolinesterasa, una enzima que hidroliza la acetilcolina. [ 6 ] [ 8 ] Como resultado de la inhibición de la acetilcolinesterasa, la galantamina aumenta la disponibilidad de acetilcolina para la transmisión sináptica. [ 8 ] Además, la galantamina se une a los sitios alostéricos de los receptores nicotínicos , lo que provoca un cambio conformacional. [ 20 ] Esta modulación alostérica aumenta la respuesta del receptor nicotínico a la acetilcolina. [ 8 ] La activación de los receptores nicotínicos presinápticos aumenta la liberación de acetilcolina, incrementando aún más la disponibilidad de acetilcolina. [ 8 ] La inhibición competitiva de la acetilcolinesterasa por la galantamina y la modulación nicotínica alostérica sirven como un mecanismo de acción dual. [ 20 ]

Para reducir la prevalencia de efectos secundarios negativos asociados con la galantamina, como náuseas y vómitos , se puede utilizar un esquema de escalada de dosis. [ 21 ] El uso de un esquema de escalada de dosis ha sido bien aceptado en países donde se utiliza galantamina. [ 21 ] Un esquema de escalada de dosis para el tratamiento del Alzheimer implica una dosis inicial recomendada de 4  mg de comprimidos de galantamina administrados dos veces al día (8  mg/día). [ 6 ] Después de un mínimo de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 8  mg administrados dos veces al día (16  mg/día). [ 6 ] Después de un mínimo de 4 semanas a 16  mg/día, el tratamiento puede aumentarse a 12  mg administrados dos veces al día (24  mg/día). [ 6 ] Los aumentos de dosis se basan en la evaluación del beneficio clínico, así como en la tolerabilidad de la dosis anterior. [ 6 ] Si el tratamiento se interrumpe durante más de tres días, el proceso generalmente se reinicia, comenzando con la dosis inicial y volviendo a aumentar hasta la dosis actual. [ 6 ] Se ha encontrado que una dosis entre 16 y 24  mg/día es la dosis óptima. [ 22 ]

En diciembre de 2023, la FDA aprobó una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) para un profármaco de galantamina llamado ALPHA-1062. [ 23 ] En julio de 2024, la FDA aprobó la benzgalantamina (Zunveyl, un derivado de la galantamina), anteriormente conocida como ALPHA-1062, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. [ 24 ]

Efectos secundarios

El perfil de efectos adversos de la galantamina incluye la posibilidad de reacciones alérgicas , como urticaria , hinchazón de la cara o la garganta y erupción cutánea. [ 6 ] [ 25 ] El uso de galantamina puede causar dolor de pecho, orina con sangre, hemorragia estomacal y daño hepático, entre otros efectos secundarios. [ 6 ] [ 25 ] Náuseas, vómitos, diarrea, mareos y dolor de cabeza se consideran efectos secundarios comunes. [ 6 ]

Una titulación gradual durante más de tres meses puede permitir la tolerabilidad a largo plazo en algunas personas. [ 26 ]

La galantamina tiene un amplio espectro de interacciones con otros medicamentos y trastornos médicos, lo que requiere una evaluación minuciosa entre el médico y el paciente. [ 25 ]

Farmacología

La estructura química de la galantamina contiene una amina terciaria . A pH neutro , esta amina terciaria suele unirse a un protón y aparece principalmente como un ion amonio. [ 6 ]

La galantamina es un potente ligando potenciador alostérico de los receptores nicotínicos de acetilcolina humanos (nAChRs) α 4 β 2 , α 3 β 4 , y α 6 β 4 , y de los nAChRs de pollo/ratón α 7 / 5-HT 3 en ciertas áreas del cerebro. [ 6 ] [ 27 ] Al unirse al sitio alostérico de los nAChRs, se produce un cambio conformacional que aumenta la respuesta de los receptores a la acetilcolina. [ 8 ] Esta modulación de los receptores colinérgicos nicotínicos en las neuronas colinérgicas provoca a su vez un aumento en la cantidad de acetilcolina liberada. [ 28 ] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la galantamina no actúa funcionalmente en los nAChRs humanos α 4 β 2 o α 7 como un modulador alostérico positivo. [ 29 ] [ 30 ]

La galantamina también actúa como un inhibidor débil, competitivo y reversible de la colinesterasa en todo el cuerpo. [ 6 ] Al inhibir la acetilcolinesterasa, aumenta la concentración y, por lo tanto, la acción de la acetilcolina en ciertas partes del cerebro. Los efectos de la galantamina sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y la inhibición complementaria de la acetilcolinesterasa conforman un mecanismo de acción dual. Se postula que esta acción podría aliviar algunos de los síntomas del Alzheimer.

Mecanismo de acción dual de la galantamina

La galantamina en su forma pura es un polvo blanco. La estructura tridimensional a resolución atómica del complejo de galantamina y su diana, la acetilcolinesterasa, se determinó mediante cristalografía de rayos X en 1999 (código PDB: 1DX6 ; véase complejo ). [ 31 ] No hay evidencia de que la galantamina altere el curso del proceso demencial subyacente. [ 32 ]

Farmacocinética

La absorción de galantamina es rápida y completa, y presenta una farmacocinética lineal. Se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta entre el 80 y el 100 %. Su semivida de eliminación terminal es de siete horas. El efecto máximo de inhibición de la acetilcolinesterasa se alcanzó aproximadamente una hora después de una dosis oral única de 8  mg en algunos voluntarios sanos.

La coadministración de alimentos retrasa la velocidad de absorción de galantamina, pero no afecta la magnitud de la absorción. [ 20 ]

La unión de la galantamina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 18%, lo cual es relativamente bajo.

Metabolismo

Aproximadamente el 75 % de una dosis de galantamina se metaboliza en el hígado. Estudios in vitro han demostrado que las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A4 participan en el metabolismo de la galantamina. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración intravenosa u oral, aproximadamente el 20 % de una dosis de galantamina se excretará sin reaccionar en la orina. [ 20 ]

En los seres humanos, existen varias vías metabólicas para la galantamina. [ 27 ] Estas vías conducen a la formación de varios metabolitos diferentes. [ 27 ] Uno de los metabolitos que pueden resultar puede formarse a través de la glucuronidación de la galantamina. [ 27 ] Además, la galantamina puede sufrir oxidación o desmetilación en su átomo de nitrógeno, formando otros dos posibles metabolitos. [ 27 ] La galantamina puede sufrir desmetilación en su átomo de oxígeno, formando un intermediario que luego puede sufrir glucuronidación o conjugación con sulfato. [ 27 ] Por último, la galantamina puede oxidarse y luego reducirse antes de sufrir finalmente desmetilación u oxidación en su átomo de nitrógeno, o desmetilación y posterior glucuronidación en su átomo de oxígeno. [ 27 ]

Rutas metabólicas de la galantamina

interacciones medicamentosas

Dado que la galantamina se metaboliza por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, la inhibición de cualquiera de estas isoenzimas aumentará los efectos colinérgicos de la galantamina. [ 20 ] La inhibición de estas enzimas puede provocar efectos adversos. [ 20 ] Se observó que la paroxetina , un inhibidor de la CYP2D6, aumentó la biodisponibilidad de la galantamina en un 40 %. [ 20 ] Los inhibidores de la CYP3A4 , ketoconazol y eritromicina, aumentaron la biodisponibilidad de la galantamina en un 30 % y un 12 %, respectivamente. [ 20 ]

Extracción y síntesis

Dado que el alcaloide se aísla de fuentes botánicas que contienen cantidades bajas (0,1 %) en peso, los rendimientos de extracción son bajos. [ 33 ] Aunque la galantamina se puede producir a partir de recursos naturales, también existen muchas síntesis industriales, como las realizadas por Janssen , Ortho-McNeil Pharmaceutical , Shire y Takeda Pharmaceutical Company . [ 34 ]

Investigación

Intoxicación por organofosforados

La toxicidad de los organofosforados se debe principalmente a su acción como inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa. [ 35 ] La inhibición de la acetilcolinesterasa provoca un aumento de la acetilcolina, ya que la enzima deja de estar disponible para catalizar su degradación. [ 35 ] En el sistema nervioso periférico, la acumulación de acetilcolina puede causar una sobreestimulación de los receptores muscarínicos seguida de una desensibilización de los receptores nicotínicos. [ 35 ] Esto conduce a fasciculaciones musculares esqueléticas graves (contracciones involuntarias). [ 35 ] Los efectos en el sistema nervioso central incluyen ansiedad , inquietud, confusión , ataxia , temblores , convulsiones , parálisis cardiorrespiratoria y coma . [ 35 ] Como inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, la galantamina tiene el potencial de servir como un tratamiento eficaz para la intoxicación por organofosforados al prevenir la inhibición irreversible de la acetilcolinesterasa. [ 35 ] Además, la galantamina tiene propiedades anticonvulsivas que pueden hacerla aún más deseable como antídoto. [ 35 ]

Una investigación financiada en parte por el Ejército de los EE. UU. ha dado lugar a una solicitud de patente estadounidense para el uso de galantamina y/o sus derivados en el tratamiento de la intoxicación por organofosforados . [ 35 ] Las indicaciones para el uso de galantamina en la solicitud de patente incluyen la intoxicación por agentes nerviosos , "incluidos, entre otros, somán , sarín , VX , tabún y agentes Novichok ". La galantamina se estudió en la investigación citada en la solicitud de patente para su uso junto con la atropina, un antídoto bien conocido para agentes nerviosos . Según los investigadores, se produjo una interacción sinérgica inesperada entre la galantamina y la atropina en una cantidad de 6  mg/kg o superior. El aumento de la dosis de galantamina de 5 a 8  mg/kg disminuyó la dosis de atropina necesaria para proteger a los animales de experimentación de la toxicidad del somán en dosis 1,5  veces superiores a la dosis generalmente requerida para matar a la mitad de los animales de experimentación ( dosis letal media , también llamada DL50 ) . [ 36 ]

Autismo

Se ha demostrado que la galantamina administrada junto con risperidona a niños autistas mejora algunos de los síntomas del autismo, como la irritabilidad, el letargo y el aislamiento social. [ 37 ] Además, se cree que los receptores colinérgicos y nicotínicos desempeñan un papel en los procesos de atención. [ 38 ] Algunos estudios han observado que los tratamientos colinérgicos y nicotínicos han mejorado la atención en niños autistas. [ 38 ] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el mecanismo de acción dual de la galantamina podría tener un efecto similar en el tratamiento de niños y adolescentes autistas. [ 38 ]

Anestesia

La galantamina podría tener cierta utilidad limitada para reducir los efectos secundarios de los anestésicos ketamina y diazepam . En un estudio, un grupo de control de pacientes recibió ketamina y diazepam y se sometió a anestesia y cirugía. [ 39 ] Al grupo experimental se le administró ketamina , diazepam y nivalina (cuyo principio activo es la galantamina). [ 39 ] Posteriormente, se evaluó el grado de somnolencia y desorientación de ambos grupos a los 5, 10, 15, 30 y 60 minutos después de la cirugía. [ 39 ] Se observó que el grupo que había tomado nivalina estaba más alerta a los 5, 10 y 15 minutos después de la cirugía. [ 39 ]

Oneirogen

Se sabe que la galantamina posee propiedades oníricas . Las investigaciones han demostrado su potencial para aumentar el recuerdo de los sueños , la autoconciencia onírica y la viveza de los sueños. La mejora de estas propiedades oníricas puede facilitar la inducción de sueños lúcidos . [ 40 ] [ 41 ]

Referencias

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